來自UCL、大奧蒙德街醫院（Great Ormond Street Hospital）和惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的研究人員公佈了一項研究成果，揭示了為什麼某些兒童在接受治療白血病的尖端CAR- T 細胞療法後，病情緩解時間會延長。

研究人員在用於治療兒童白血病的CAR T 細胞中發現了一種基因特徵，它能顯示長期療效。這一突破為優化治療方法、了解哪些患者反應最佳以及提高長期緩解效果帶來了希望。

最近發表在《自然-醫學》（Nature Medicine）雜誌上的這項聯合研究將最前沿的免疫療法設計知識與最先進的計算分析技術相結合，確定了長期最有效的CAR-T 細胞基因特徵。

近年來，CAR-T 細胞–針對白血病設計的基因工程T 細胞（一種免疫細胞）–已成為治療復發或無法治癒的罕見白血病（B 細胞急性淋巴細胞性白血病或B ALL）患兒的既定治療方案。

決定治療是否會導致白血病的長期緩解–讓兒童不再患癌–的關鍵因素之一是CAR-T 細胞在體內的存活時間。到目前為止，人們對這些細胞在體內的存活時間還知之甚少，因此也不知道這種療法是否有可能在不進行進一步治療的情況下長期發揮作用。

作為CARPALL 研究的一部分，來自大奧蒙德街醫院（GOSH）、惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）和UCL 大奧蒙德街兒童健康研究所（UCL GOS ICH）的一個合作研究小組在CAR- T 細胞治療（稱為AUTO1）後的數年中與患者家庭一起工作，開始了解為什麼有些CAR-T 細胞會長期存在於體內。

這項工作為了解為什麼一些CAR-T細胞會長期存在提供了第一塊基石。研究小組的目標是在該項目發現的特徵基礎上，確定細胞群中的關鍵標誌物，並最終了解是否有辦法在治療開始前發現甚至創造出能長期存在的CAR-T細胞。

論文第一作者、威康桑格研究所瑪麗-斯克洛多夫斯卡-居里研究員納撒尼爾-安德森（Nathaniel Anderson）博士說：”通過尖端的單細胞基因組學研究，我們首次非常清晰地破解了兒童CAR-T 細胞的持久性密碼。我們希望我們的研究能提供第一條線索，讓我們知道為什麼有些CAR-T細胞能持續很長時間–我們知道這對保持兒童在治療後不再罹患癌症至關重要。最終，這項工作將幫助我們繼續改進這種已經改變了生命的治療方法”。

共同第一作者、GOSH 兒童血液學顧問、UCL GOS ICH 榮譽高級臨床講師Sara Ghorashian 博士說：”這項數據首次向我們展示了長效CAR-T細胞的特點，這種細胞不僅能治愈我們研究中的ALL患兒，還能治愈使用不同CAR-T細胞產品治療不同類型白血病的成人。因此，這讓我們相信，該特徵可能會更普遍地揭示CAR-T 細胞的持久性機制，並讓我們開發出更好的治療方法。我們要感謝所有使我們這樣的研究成為可能的兒童和家庭–只有通過他們的奉獻，我們才能建立起對這些新療法的理解，並為全世界的兒童提供更好的治療”。

深入研究CAR-T 細胞

研究小組能夠對參加開創性臨床試驗（CARPALL 試驗）的10 名兒童的細胞進行研究，這些兒童在接受最初的CAR-T 細胞治療長達五年後仍在接受治療。這讓他們對為什麼有些CAR-T 細胞會留在患者的血液中，而另一些則會提前消失，這讓研究人員在某些情況下會導致癌症復發的現像上有了新的認識。

科學家們利用從基因層面分析單個細胞以了解其作用的技術，在長效CAR-T細胞中發現了一種獨特的”特徵”。該特徵表明，血液中的長效CAR-T細胞會轉變成一種不同的狀態，使它們能夠繼續在患者體內清除癌細胞。

重要的是，這種特徵在不同細胞、不同患者以及使用不同CAR-T細胞產品治療不同類型白血病的成人身上都能看到。但在其他類型的免疫細胞中卻沒有發現。這表明，作者發現的特徵可能不僅是這些長效細胞的標記，而且實際上可能是它們在體內持續存在的原因，並使兒童的病情得到更長時間的緩解。

作為研究的一部分，研究人員確定了CAR-T細胞中似乎能使它們在體內長期存在的關鍵基因。重要的是，這些基因將為今後的研究提供一個起點，以確定CAR-T細胞產品在製造過程中的持久性標記，並最終提高它們的有效性。

該研究的共同第一作者、小組負責人、惠康桑格研究所惠康高級研究員、劍橋Addenbrooke醫院兒科腫瘤名譽顧問Sam Behjati博士說：”這項研究是我們在了解CAR-T細胞持久性方面向前邁出的精彩一步，說明了合作科學的力量，以及將開創性臨床研究與尖端基因組科學相結合的力量。我們必須在這些新療法的基礎上繼續開發和發展，以幫助全世界更多的白血病患兒。”

研究家庭的奉獻精神

這樣的研究之所以能夠進行，離不開參與研究的兒童和家庭的奉獻精神。為了讓科學家們研究細胞的長期存活性，孩子們必須在接受初次治療後的五年內繼續為研究捐獻細胞。

奧斯汀兩歲時被診斷出患有B ALL，到八歲時，他已經經歷了三次復發和廣泛的治療，包括兩次骨髓移植。第四次復發時，他已經用盡了所有常規治療方案。2016 年10 月，作為CARPALL 臨床試驗的一部分，奧斯汀接受了CAR-T 細胞輸注。

六年多過去了，現年14 歲的奧斯汀仍然沒有癌症，他的血液中還能檢測到長效CAR-T 細胞。他是自輸液以來一直為這項研究捐獻樣本的10 名兒童之一。他的父親斯科特說：”毫不誇張地說，如果沒有這項研究，奧斯汀就不會活著。GOSH 的研究團隊給了我們很多，我們也想有所回報。參加這項研究不僅給了我們這個機會，我們還希望奧斯汀的數據將來能幫助其他像我們這樣的家庭。事實上，我們很喜歡回到GOSH 來看我們的團隊，讓他們成為我們生活的一部分。我為奧斯汀能參與這次研究之旅感到非常自豪”。

對研究的持續投入有助於研究人員更好地了解新的前沿療法，並為未來的家庭改進這些療法。

英國癌症研究中心（Cancer Research UK）的研究信息經理亨利-斯滕內特（Henry Stennett）博士說：”我們知道，CAR-T 細胞療法等免疫療法多年來取得了巨大成功，但並非對所有患者都有效，我們需要繼續努力找出原因。像這樣的研究對於讓我們更接近讓免疫療法對更多癌症患者更有效至關重要。”