臨床研究顯示，接受ONC201治療的瀰漫中線膠質瘤患者生存期延長；研究還解釋了這種藥物成功的內在機制。研究人員首次發現了一種潛在的候選藥物，它有望改善一種特殊類型的兒童腦腫瘤患者的治療效果。據觀察，這種名為ONC201 的化合物可使被診斷為瀰漫性中線膠質瘤（DMG）或瀰漫性內側橋腦膠質瘤（DIPG）患者的生存率比以前提高近一倍。

密歇根大學羅傑爾癌症中心（University of Michigan Health Rogel Cancer Center）和查德-卡爾兒童腦腫瘤中心（Chad Carr Pediatric Brain Tumor Center）領導的一個國際研究小組報告了這一研究結果。

除了報告兩項早期臨床試驗的結果外，論文還揭示了該化合物在這些腫瘤中取得成功的內在機制，論文發表在美國癌症研究協會的期刊《癌症發現》上。

瀰漫中線膠質瘤（包括發生H3K27M 突變的DIPG）的侵襲性特別強，總生存率僅為11-15 個月。這些腫瘤最常見於兒童和年輕人。唯一可用的治療方法是放射治療，但即使是放射治療也很困難，因為腫瘤位於具有關鍵功能的腦區。

小兒神經腫瘤學副教授、密歇根醫學院查德-卡爾小兒腦腫瘤中心臨床科學主任、資深作者、醫學博士卡爾-科施曼（Carl Koschmann）說：”這是一種非常難以治療的腫瘤。在這項研究之前，已有250多項臨床試驗未能改善治療效果。這是盔甲上的一個重大裂縫”。

一系列腦部掃描顯示腫瘤對ONC201的反應正在縮小。資料來源：密歇根醫學院

在對71名H3K27M突變的瀰漫性中線膠質瘤患者進行的兩項臨床試驗中，入組時未復發的腫瘤患者的中位總生存期接近22個月，近三分之一的患者存活時間超過兩年。

ONC201 的臨床試驗之路不同尋常。研究人員發現，這種藥物可以通過血腦屏障，而血腦屏障是設計腦腫瘤藥物的最大挑戰之一。最初在膠質母細胞瘤中的試驗並不成功，但少數攜帶H3K27M突變的DMG患者取得了較好的效果。在不明白為什麼在這些患者中效果更好的情況下，他們開始在患有H3K27M突變DMG的兒童和年輕成人中進行第一階段試驗。

與此同時，Koschmann 和合著者、醫學博士Sriram Venneti 正試圖弄清這些腫瘤細胞中發生了什麼。

通過試驗，他們收集了患者的腦脊液。他們用這些腦脊液分析新陳代謝的變化，發現ONC201進入腫瘤細胞並影響線粒體。對這種藥物有反應的患者，其腫瘤細胞產生的一種名為L-2HG的代謝物有所增加。

Koschmann 稱這一發現”非常出乎意料”。研究小組發現，L-2HG的增加逆轉了腫瘤決定性的表觀遺傳信號，導致腫瘤細胞分化更多，分裂更少。患者服用ONC201的時間越長，腫瘤表現出這些表觀遺傳逆轉的情況就越多。

“這可以解釋為什麼這些患者對這種藥物的反應如此之好，因為他們的這種特殊表觀遺傳異常可以被ONC201所關閉。”密歇根醫學院病理學和兒科學副教授、查德-卡爾小兒腦腫瘤中心科研主任Venneti說：”腫瘤有一個由H3K27M突變引起的表觀遺傳學變化，而ONC201通過代謝消除了這種變化。”

目前正在進行更多的臨床試驗，包括測試ONC201與其他療法的結合。密歇根大學查德-卡爾小兒腦腫瘤中心的研究人員還在繼續研究如何通過聯合用藥克服ONC201的抗藥性。

Koschmann指出，即使生存率提高近一倍，對患有這種疾病的患者家庭來說也是不夠的，因為這種腫瘤仍然非常致命。但他希望這第一步能在未來帶來更大的飛躍。

他說：”現在，我們有了一個以前沒有藥物的患者群體，現在我們看到許多腫瘤都有了反應。我們有了一個可以利用的平台，我們也可以解釋它為什麼有效。”

Venneti說：”我們對這項研究感到非常興奮，ONC201有望在不久的將來成為這些患者的標準治療方案。”