研究人員發現了一種侵襲性前列腺癌的分子機制，這種癌症對典型的治療方法反應不佳。重要的是，他們還發現了一種目前正在進行臨床試驗的藥物，這種藥物有可能治療前列腺癌。腺癌或腺性前列腺癌是最常見的前列腺癌類型。

晚期前列腺癌的一線治療方法之一是採用激素療法來阻斷體內雄激素的作用，這有助於防止前列腺癌細胞生長。然而，對於一些男性來說，治療可能會導致癌症演變成一種更具侵襲性的形式，即神經內分泌性前列腺癌（NEPC），這是一種最致命的前列腺癌，而且沒有明確的治療方法。在一項新的研究中，密歇根大學密歇根醫學中心的研究人員擴展了他們之前的工作，確定了前列腺癌細胞生長的一個關鍵驅動因素，並發現了導致NEPC 發展的途徑。更重要的是，他們找到了一種治療方法。

腺癌轉變為NEPC 的過程被稱為”細胞係可塑性”，這是一種細胞重編程，細胞從一種承諾途徑過渡到另一種途徑，以此作為繞過治療的一種手段。目前還不太清楚驅動細胞係可塑性的機制，但已知的是，一旦發生了細胞係可塑性，治療方案就寥寥無幾了。該研究的通訊作者喬希-阿倫卡爾（Joshi Alumkal）說：”我們之前的工作表明，大約有15%-20%的患者儘管接受了較新的激素治療，但腫瘤仍開始生長，這些患者將失去腺癌程序，轉而接受其他鑑定，包括一種被稱為神經內分泌前列腺癌的鑑定。”此前的研究發現，蛋白質賴氨酸特異性去甲基化酶1（LSD1）對前列腺腺癌腫瘤的存活非常重要。在目前的研究中，研究人員希望了解LSD1 是否也參與了NEPC 的研究。對轉移性前列腺癌患者組織的檢查顯示，LSD1在NEPC腫瘤中的表達比在腺癌腫瘤中更高。為了確定LSD1 的重要性，研究人員從NEPC 細胞模型中移除了LSD1，結果發現細胞生長較差，這表明LSD1 對這些侵襲性細胞的生存至關重要。他們隨後測試了阻斷LSD1與其他蛋白質的相互作用是否能抑制其作用。研究的第一作者安巴拉蘇-庫馬拉斯瓦米（Anbarasu Kumaraswamy）說：”最終，我們發現一類阻斷蛋白質與蛋白質相互作用的藥物–異位抑製劑–在阻止LSD1和減緩癌細胞生長方面更為有效。”弄清LSD1的工作原理後，研究人員確定了LSD1在NEPC中控制的關鍵基因和分子通路。他們發現，LSD1會關閉基因TP53，而TP53提供了製造抑制腫瘤的蛋白質p53的指令。如果在癌細胞模型中抑制LSD1，p53 就會被重新激活，腫瘤生長就會受到抑制。“缺乏p53的細胞係對LSD1抑制的敏感性較低，這為我們提供了強有力的線索，說明p53的重新激活對LSD1抑制的抗腫瘤效果非常重要，”Alumkal說。下一步是測試已知LSD1抑製劑的有效性。研究人員利用小鼠模型測試了seclidemstat的有效性，這種藥物目前正在進行治療肉瘤的第一階段臨床試驗，肉瘤是一種起始於骨骼和結締組織的癌症。在每種情況下，這種藥物都能阻止NEPC 腫瘤的生長，而且有幾種腫瘤完全消退。研究人員說，他們的研究結果為NEPC 和其他癌症患者提供了一種潛在的治療方法。Alumkal說：”我們發現的這種藥物正在進行臨床試驗，這給我們帶來了希望，我們也許能在短期內針對侵襲性前列腺癌開展以LSD1為靶點的臨床試驗。這些發現還能為在其他癌症中重新激活p53功能提供一種更具通用性的方法”。該研究發表在《JCI Insight》雜誌上。