一種調節蛋白如何充當細菌細胞壁重塑的多功能工具？細菌細胞要生長和分裂，其細胞壁就需要不斷重塑。這一過程需要溶菌酶和肽聚醣生產之間保持謹慎的平衡。以馬丁-坦比希勒（Martin Thanbichler）為首的研究小組發現，一個中央調節器可以控製完全不同類別的自溶酶。由於許多抗生素都會攻擊細菌的細胞壁，這一發現可能為細菌感染的新治療方法提供了可能。

新月柄桿菌是一種新月形二形細菌，是研究細菌細胞週期調控、細胞分化和形態發生的主要模式生物之一。使用DNA-PAINT 技術觀察細胞，染色體DNA 被染成藍色，細胞膜被染成紅色。圖片來源：馬克斯-普朗克陸地微生物研究所/埃爾南德斯-塔馬約

在進化過程中，細胞發展出了多種策略來加強其包膜以抵禦內部滲透壓，從而使它們能夠在各種不同的環境中生長。大多數細菌種類都會在細胞質膜周圍合成半剛性細胞壁，其主要成分肽聚醣會形成一個緻密的網狀結構，將細胞包裹起來。

細胞壁除了起保護作用外，還能形成特定的細胞形狀，如球形、棒狀或螺旋形，從而有利於運動、表面定植和致病。

細胞壁的存在也帶來了挑戰：細胞必須不斷重塑細胞壁才能生長和分裂。為此，細胞必須小心翼翼地撕裂細胞壁，使其擴張和變化，同時迅速用新材料修補縫隙，防止細胞壁坍塌。這種細胞壁重塑過程包括裂解酶（又稱自溶酶）對鍵的裂解，以及隨後肽聚醣合成酶對新細胞壁材料的插入。這兩組相互對抗的蛋白質的活動必須密切協調，以防止肽聚醣層出現薄弱點，導致細胞溶解和死亡。

馬克斯-普朗克陸地微生物學研究所研究員、馬爾堡大學微生物學教授馬丁-坦比希勒領導的研究小組開始研究自溶機制的組成和功能。他們的研究重點是淡水環境中的新月柄桿菌，這種細菌被廣泛用作研究細菌基本細胞過程的模式生物。

Thanbichler 認為，研究自溶蛋白的功能是一項具有挑戰性的任務。”雖然我們對合成機器有很多了解，但自溶蛋白被證明是一個難以攻克的難題”。Thanbichler 團隊的博士後研究員Maria Billini 補充說：”細菌通常含有多種類型的自溶蛋白，它們來自不同的酶家族，具有不同的靶標。這意味著這些蛋白質具有高度冗餘性，刪除單個自溶蛋白基因往往對細胞形態和生長影響甚微。”

通過共免共沉澱篩选和體外蛋白質-蛋白質相互作用試驗對潛在的自溶蛋白調節因子進行分析後發現，一種名為DipM的因子在細菌細胞壁重塑過程中發揮著關鍵作用。這種關鍵的調節因子是一種可溶性的周質蛋白，竟然與幾類自溶蛋白以及一種細胞分裂因子相互作用，顯示出這種調節因子以前未知的雜交性。

DipM 能夠刺激兩種活性和折疊方式完全不同的肽聚醣分解酶的活性，這使它成為第一個被發現的能夠控制兩類自溶酶的調節因子。值得注意的是，研究結果還表明，DipM使用單一界面與其各種靶標相互作用。

這項研究的第一作者、博士生阿德里安-伊斯基耶多-馬丁內斯（Adrian Izquierdo Martinez）說：”破壞DipM會導致細胞壁重塑和分裂過程的各個環節失去調控，最終導致細胞死亡。”因此，它作為自溶蛋白活性協調者的適當功能對於新月柄桿菌正常的細胞形狀維持和細胞分裂至關重要。”

對DipM的全面表徵揭示了一個新穎的相互作用網絡，包括一個自我強化環，它將溶解性轉糖基酶和可能的其他自溶蛋白與新月柄桿菌細胞分裂裝置的核心連接起來，也很可能與其他細菌的細胞分裂裝置連接起來。因此，DipM 協調著一個複雜的自溶蛋白網絡，其拓撲結構與之前研究的自溶蛋白系統大不相同。

馬丁-坦比希勒（Martin Thanbichler）指出：”這種多酶調節器的功能失常會同時影響多個與細胞壁相關的過程，對它們的研究不僅有助於我們了解細胞壁如何對細胞或環境的變化做出反應。它還有助於開發新的治療策略，通過同時破壞幾種自溶途徑來對付細菌”。