在《Neuron》今天發表的一項研究中，劍橋大學醫學研究所和英國癡呆症研究所的一個團隊發現了一個導致亨廷頓舞蹈症小鼠模型大腦中自噬無法正常工作的過程， 形式的癡呆症- 重要的是，已經找到了一種有助於恢復這種重要功能的藥物。該團隊使用經過基因改造的小鼠進行研究，這些小鼠患有亨廷頓舞蹈症或一種以tau 蛋白積聚為特徵的癡呆症。

亨廷頓病和各種形式的癡呆症等神經退行性疾病的一個共同特徵是大腦中積聚錯誤折疊的蛋白質簇（稱為聚集體），例如亨廷頓蛋白和tau 蛋白，這些聚集物導致腦細胞退化並最終死亡以及症狀的出現。

我們的身體用來清除有毒物質的一種方法是自噬，或“自食”，細胞“吃掉”不需要的物質，將其分解並丟棄的過程。但這種機制在神經退行性疾病中無法正常工作，這意味著身體不再能夠清除錯誤折疊的蛋白質。

大腦和中樞神經系統有自己的特殊免疫細胞，稱為小膠質細胞，可以防止不需要的和有毒的物質。在神經退行性疾病中，小膠質細胞開始發揮作用，但其方式會損害自噬過程。

研究小組利用小鼠證明，在神經退行性疾病中，小膠質細胞釋放一系列分子，進而激活細胞表面的開關。當被激活時，這個稱為CCR5 的開關會損害自噬過程，從而損害大腦清除有毒蛋白質的能力。然後這些蛋白質聚集並開始對大腦造成不可逆轉的損害——事實上，有毒蛋白質還會形成一個反饋循環，導致CCR5 活性增加，從而使聚集物更快地形成。

該研究的資深作者、英國劍橋大學癡呆症研究所的David Rubinsztein 教授說：“早在疾病的任何身體症狀出現之前，小膠質細胞就開始釋放這些化學物質。 這表明——正如我們預期的那樣——如果我們要找到亨廷頓舞蹈症和癡呆症等疾病的有效治療方法，這些治療需要在個體開始出現症狀之前開始。”

當研究人員使用培育的小鼠來“敲除”CCR5的作用時，他們發現這些小鼠受到保護，免受錯誤折疊的亨廷頓蛋白和tau蛋白的積聚，從而導致與對照小鼠相比，大腦中的有毒聚集物更少。

這一發現為未來如何減緩或預防人類體內這種積累提供了線索。CCR5 開關不僅被神經退行性疾病利用，還被HIV 用作進入我們細胞的“門戶”。2007年，美國和歐盟批准了一種名為馬拉韋羅（maraviroc）的藥物，該藥物可抑制CCR5，用於治療艾滋病毒。

研究小組使用馬拉韋羅治療亨廷頓病小鼠，在小鼠兩個月大時給藥四個星期。當研究人員觀察小鼠的大腦時，他們發現與未經治療的小鼠相比，亨廷頓蛋白聚集體的數量顯著減少。然而，由於即使不進行治療，亨廷頓氏舞蹈症在小鼠中僅在12 週時才會出現輕微症狀，因此現在判斷該藥物是否會對小鼠的症狀產生影響還為時過早。

在癡呆小鼠中也觀察到了同樣的效果。在這些小鼠中，與未經治療的小鼠相比，該藥物不僅減少了tau 蛋白聚集的數量，而且還減緩了腦細胞的損失。在物體識別測試中，接受治療的小鼠比未接受治療的小鼠表現更好，這表明該藥物減緩了記憶喪失。

Rubinsztein 教授補充道：“我們對這些發現感到非常興奮，因為我們不僅發現了小膠質細胞如何加速神經退行性變的新機制，而且我們還表明，即使有現有的安全治療方法，這種現像也可以被中斷。”

“馬拉維羅本身可能並不是靈丹妙藥，但它展示了一條可能的前進之路。 在開發這種治療艾滋病毒的藥物期間，還有許多其他候選藥物因對艾滋病毒無效而失敗。 我們可能會發現其中一種對人類有效預防神經退行性疾病。”