焦慮會影響很多人，對某些人來說，藥物治療也無濟於事。研究人員開發了一種新穎的非侵入性方法，可將CRISPR/Cas9 基因編輯技術傳遞到大腦中（這在以前是一項挑戰），以敲除導致焦慮的基因。雖然這項技術迄今為止只在老鼠身上使用過，但這些發現為開發新療法打開了大門，尤其是對那些對藥物有抵抗力的人。

心理健康是我們生活中不可或缺的一部分。心理健康不佳會影響我們的幸福感、工作能力以及與家人、朋友和更廣泛社區的關係。焦慮症——包括廣泛性焦慮症、恐慌症和社交焦慮症——的特徵是過度恐懼和擔憂，嚴重到足以導致嚴重的痛苦或功能受損。

根據世界衛生組織(WHO) 的數據，2019 年全球有3.01 億人患有焦慮症，其中包括5800 萬兒童和青少年。他們還注意到，隨著COVID-19 大流行的爆發，焦慮症的患病率增加了25%。雖然焦慮症通常通過日常藥物治療，但這可能會產生副作用，而且對某些人來說，並不能緩解他們的焦慮症狀。

現在，研究人員已經開發出一種非侵入性方法，可將CRISPR/Cas9 基因編輯技術輸送到大腦，以敲除與小鼠焦慮和抑鬱相關的基因。他們表示，這是首次成功展示能夠通過血腦屏障實現基因改造的無創CRISPR/Cas9 遞送。

顧名思義，血腦屏障(BBB) 是一種結構和功能障礙，可阻止細菌和病毒等有害物質通過血液進入大腦，同時允許必需的營養素進入。雖然這對為了維護我們的健康，BBB 非常有效，可以防止治療劑進入大腦。

使用CRISPR/Cas9 進行精確基因編輯已顯示出治療各種疾病的巨大潛力，包括肌肉萎縮症、HIV 和肺癌。CRISPR 系統使用一種酶(Cas9)，該酶在嚮導RNA (gRNA) 的指導下剪切出DNA 的特定部分。它可以去除有問題的基因，例如導致疾病的基因。但是，與其他治療劑一樣，BBB 對CRISPR 系統提出了挑戰。

在當前的研究中，研究人員對CRISPR/Cas9 系統的鼻內遞送進行了實驗，以查看它是否能成功穿過BBB 並敲除調節血清素可用性的血清素受體(HTR2A) 基因。這種神經遞質執行許多功能，包括調節情緒。血清素過少與焦慮和抑鬱有關，這就是為什麼患有這些疾病的人經常服用選擇性血清素再攝取抑製劑(SSRIs)，這會增加大腦中的血清素水平。

鼻內遞送的治療劑通過鼻腔內的神經通路到達中樞神經系統。它不僅是一種實用的遞送方法，而且是無創的。

研究人員將一種病毒載體，即一種滅活的腺相關病毒(AAV)，注入小鼠的鼻子，將gRNA 傳遞給大腦中的神經元，使其能夠與目標HTR2A 基因結合，隨後該基因被Cas9 切除。AAV 通常用作遞送CRISPR/Cas9 載荷的載體，因為它們被認為是安全的並且引起免疫反應的可能性很低。研究人員使用了AAV9 亞型，這是一種高效載體，可將載荷運送到整個中樞神經系統的神經元。

在施用基因編輯包五週後，使用明暗行為測試和大理石掩埋測試來測試小鼠的焦慮。在明暗測試中，小鼠可以選擇探索明亮的房間還是黑暗的房間。焦慮的老鼠往往會在暗室里呆更多的時間。對於大理石掩埋試驗，將玻璃彈珠以網格狀放置在鋸末中，並允許小鼠在固定時間內探索籠子。焦慮的老鼠會埋下更多的彈珠。

研究人員發現接受治療的小鼠HTR2A 表達減少了8.47 倍。關於大理石掩埋測試，與對照組相比，這些小鼠掩埋的大理石數量減少了14.8%。而且，對於光暗測試，經過處理的小鼠在光照盒中停留的時間明顯增加（增加了35.7%），並且進入光照盒的次數也更多（增加了27.5%）。這些結果與用苯二氮卓類地西泮治療的小鼠相當，後者在光照盒中的時間為40%，這導致研究人員得出結論，他們的HTR2A 靶向治療與藥物的效果相當。

“我們的結果表明，即使神經元基因編輯的百分比很低，也觀察到了顯著的抗焦慮[減少焦慮] 效果，”研究人員說。“CNS [中樞神經系統] 內的遞送是使用無創鼻內遞送平台完成的，該平台可以繞過BBB，這通常是CRISPR/Cas9 等大型貨物的主要障礙。”研究人員表示，他們的概念驗證研究表明，某些特徵可以長期改變，這對開發治療焦慮和抑鬱的新藥物具有重要意義，尤其是對那些對藥物有抵抗力的人。

該研究發表在PNAS Nexus 雜誌上。