加州大學聖地亞哥分校的科學家們發現，與肝癌有關的一種蛋白質實際上可能是保護人們免受這種疾病的關鍵。肝癌是全球第六大最流行的癌症形式，也是導致癌症死亡的第三大因素。它主要產生於環境因素和代謝壓力的相互作用，如肥胖、病毒性肝炎和脂肪性肝炎，其特點是脂肪肝和發炎。

這些壓力因素通過導致肝細胞（肝臟的主要細胞類型）的死亡對肝臟產生有害影響。這種細胞死亡然後激發了炎症反應，提示肝臟再生肝細胞。然而，這種對細胞增殖的突然驅動也使腫瘤生長的機率上升。

在一項新的研究中，加州大學聖地亞哥分校醫學院的科學家們調查了激活轉錄因子4（ATF4）的作用，它是肝臟壓力反應的一個關鍵媒介。儘管以前與晚期肝癌有關，但研究人員發現，ATF4實際上保護肝臟免受肝細胞死亡和隨後的腫瘤形成。這一出乎意料的結果現在可以啟發預防肝病和癌症的新臨床策略。

這項研究最近發表在《肝髒病學雜誌》上，由資深作者、加州大學聖地亞哥分校醫學院藥理學和病理學特聘教授Michael Karin博士和禮來公司糖尿病新療法和外部創新部副總裁Benjamin C. Yaden博士領導。

ATF4在健康細胞中的水平通常較低，但當細胞經歷壓力時就會升高。為了研究它在肝癌進展中的作用，研究人員開發了一個ATF4缺陷的肝細胞的小鼠模型。然後將這些小鼠暴露在各種壓力下，以促進肝臟損傷和腫瘤的形成。

研究人員驚訝地發現，ATF4缺陷的小鼠表現出更多的肝細胞死亡、炎症、補償性細胞增殖和加速肝癌發展。這表明，ATF4以某種方式保護了肝癌。

由博士後何鋒領導的進一步實驗證實，ATF4促進了SLC7A11的表達，一種有助於維持肝細胞平衡的蛋白質。然後，SLC7A11幫助抑制一種特定類型的細胞死亡，稱為鐵中毒。通過減少鐵中毒的數量，ATF4-SLC7A11軸保護了肝細胞，並減緩了從肝損傷到肝癌的進展。

Karin說：”我們的研究表明，鐵質化可能是導致肝臟炎症、代償性增殖和癌症的最相關的肝細胞死亡形式。研究人員認為鐵蛋白酶抑製劑或ATF4激活劑在臨床上可能對預防脂肪性肝炎及其發展為癌症有幫助。”

該研究由超級基金基礎研究項目、美國國立衛生研究院、C3 Pedal the Cause撥款、中國國家自然科學基金和禮來LIFA項目資助。

本研究的共同作者包括： 加州大學聖地亞哥分校的張鵬和劉俊來，上海中醫藥大學的王若雷，以及桑福德-伯納姆-普雷比斯醫學發現研究所的Randal J. Kaufman。

BCY是美國禮來公司的全職僱員。FH得到了禮來公司LIFA項目的部分支持。