“五一”假期即將結束之際，大洋彼岸一家百年藥企給全球醫藥行業打了一針興奮劑。根據禮來官網消息，該公司研發的“老年癡呆症”新藥Donanemab三期臨床試驗達到主要終點和關鍵次要終點——與安慰劑組相比，Donanemab延緩了35%的認知衰退，以及40%的日常活動下降。

簡單來說，就是Donanemab三期臨床試驗成功了，有效性得到了證實。單從數據來看，這個結果是人類開始挑戰阿爾茨海默病以來最好的一次。

今年一月剛剛獲批的渤健的Lecanemab（崙卡奈單抗），該藥將輕中度阿爾茨海默病的認知衰退減緩了27%。

儘管數據來自兩個不同的試驗並不能直接拿來比較，禮來的試驗數據還是被多數業界人士視為老年癡呆症（也就是阿爾茨海默病，簡稱：AD）治療的新突破。

這也是繼衛材/渤健2款藥品獲FDA認可後，該疾病領域迎來的又一個重磅消息，對瀕臨破產的“Aβ蛋白假說”也是一劑“強心劑”，讓人們在多次失敗之後，看到了攻克這一頑疾的曙光。

至今致病機理仍不清晰的阿爾茨海默病，臨床需求巨大，但這個需求卻多年未被滿足。因此，即便是在過去幾年裡，已被證實幫助不大、中重度阿爾茨海默病的常用藥美金剛及其複合製劑，也有超過5億美元的年銷售額。在這樣的需求市場下，據第三方機構Evaluate Vantage預計，禮來的Donanemab到2028年，年銷售額可達19億美元。

受試驗結果和市場前景的刺激，1876年成立的“百年老店”禮來重振旗鼓，美股股價一度衝破了432美元/股，總市值突破了4000億美元大關，成為全球股價最高的純製藥企業，幾乎要趕上排名第一的強生了。

不過，話說回來，Donanemab真的有這樣的神奇療效嗎？它能給禮來或全球1億的阿爾茨海默病患者及其家人帶來多大的利好？

堅持30年終現曙光

經過長達20年角逐，“Aβ”類藥物（虎嗅注：基於阿爾茨海默病的“Aβ假說”開發的藥物，”Aβ假說“認為是Aβ，即β澱粉樣蛋白在大腦中沉積阻礙了神經信號傳遞導致了患者認知下降等問題）正在集體殺入“決賽圈”。

這類藥物在阿爾茨海默病用藥研究中處於領先地位，對於禮來、渤健，乃至其他佈局阿爾茨海默病用藥賽道企業來說，都非常關鍵。誰能率先研發出確實有效的藥物，就可能在阿爾茨海默病領域搶占市場先機。

禮來在研究中所用的量表是阿爾茨海默病綜合評定量表（iADRS），涉及的項目包括管理財務、駕駛、談論時事等認知和活動；關鍵次要終點使用一種叫做CDR-SB量表，是反應疾病嚴重程度的關鍵指標。

根據該公司公開的資料，這款藥物的三期雙盲對照臨床試驗中，一共招募了1736名受試者，均為60歲到85歲的早期阿爾茨海默病患者。

其中1182例主要分析人群中，給藥18個月後，主要用以衡量Donanemab臨床療效的指標iADRS（阿爾茨海默病綜合評分量表）測試結果顯示，Donanemab組受試者的衰退速度，相比安慰劑組減緩了35%；用於佐證臨床效果的指標“CDR-SB”量表（用於衡量疾病嚴重程度）顯示，衰退速度減慢了36%。

另有47%的Donanemab組受試者在1年時“CDR-SB”結果沒有惡化，同期安慰劑組只有29%的受試者實現這個目標。

在18個月時，Donanemab組受試者的日常生活活動能力下降了減緩了40%（通過阿爾茨海默病合作研究-日常生活活動量表，也就是ADCS-iADL測量）；相比安慰劑組，進展到下一階段的風險降低了39%。

因此，禮來的藥物開發負責人認為，該藥可以延緩病情，為患者多爭取至少6到7個月穩定時間。單從數據來看，Donanemab比渤健/衛材的Lecanemab表現更好，是迄今為止最好的數據。不過，如前所述，這並不是“頭對頭”研究，數據不能直接拿來對比。

如今，禮來表示正在積極推進該藥上市。如果一切順利，這將是全球第三款針對Aβ靶點起效的藥物。這也是人類幾十年攻克阿爾茨海默病的一點回報。

要知道，從1980年代開始，在阿爾茲海默病治療藥物的研發上，主要有基於三大假說：一是膽鹼假說，腦內乙酰膽鹼缺乏導致認知功能下降；二是Aβ假說，Aβ過度沉積致病；三是tau蛋白假說，即神經元纖維纏結致病。此外還有“腦腸軸”等多種理論。

根據全球臨床試驗登記平台的數據，截至目前全球共有2500項關於阿爾茨海默病的臨床研究啟動，仍在推進中的只有657項，其中絕大部分已經暫停、終止或乾脆宣告失敗了。涉及的藥品至少有146種，失敗率高達99%以上。輝瑞、羅氏、強生、禮來等大廠都有失敗的經歷，其中基於Aβ藥物是主流。

禮來可以說是這些大廠中最執著的一家了，屢敗屢戰、屢戰屢敗。在Donanemab拿到亮眼成果之前，已有三個項目失敗，包括早期的Semagacestat，2018年叫停的“Lanabecestat”，還有今年3月8日還宣告停止的關於Solanezumab的研究。這裡面除了Lanabecestat是β分泌酶裂解酶（BACE）抑製劑，另外兩個都是Aβ藥物。

其中，Solanezumab的研究是2002年開始的，2012年兩項三期試驗都失敗了，禮來還堅持對1000多名患者做了10年隨訪試驗，遺憾的是，奇蹟並沒有發生，最後還是未能得到想要的結果。

幾乎100%的失敗率之下，很多人對阿爾茨海默病用藥研發已經不抱希望了。正因如此，渤健的Aducanumab在最初的兩項三期試驗，經過中期分析認為不可能成功後，就直接宣布終止試驗了。

後來，Aβ假說早期的一項關鍵研究被指論文造假，這使得渤健、Aducanumab、FDA，以及Aβ假說都遭到了嚴重質疑。

從這個意義上講，禮來的Donanemab也能拿到好的數據，就又一次證明了Aβ蛋白過度沉積對人類認知能力的影響，也堅定了人類繼續沿著“Aβ假說”的方向開發新藥、攻破阿爾茨海默病的信心。而且根據第三方機構預測該藥還有成為十億美元分子的潛質。

不管事實如何，投資者給出了積極的信號。

只是，Donanemab能撐起如今投資界對禮來高達4000億美元的期待嗎？

老年癡呆“神藥”撐得起4000億？

Donanemab的三期試驗結果對禮來的業績提振也是一個好消息，不過並非唯一的提振因素。

實際上，儘管市場對阿爾茨海默病的Aβ抗體藥有較高的市場預期，比如：有分析師認為渤健/衛材的此類藥物，僅Lecanemab一個藥到2028年就有望拿到累計近30億美元的年收入。衛材還曾預估這款藥的全球年銷售額，到2030年可以達到70億美元。

但是實際情況卻是，已有兩款阿爾茨海默病用藥的渤健，2023年第一季收入24.63億美元，同比還下降了2.7%。

而高達每年數十萬元——Aducanumab5.6萬美元/年（折合人民幣38.8萬元）、Lecanemab2.65萬美元/年（折合人民幣17.7萬元）的定價、遠不及預期的療效，以及安全性問題，都是其製約市場發展的因素。

Donanemab要想真正獲得成功，也還差市場這一關。

事實上，相比Donanemab可能帶來的市場效益，更激動人心的是它對阿爾茨海默病研究的助力作用。

值得注意的是，Donanemab的三期試驗中，也驗證了另一種蛋白tau對Aβ抗體的抑製作用。

在Donanemab的三期臨床研究中，研究者增加了tau蛋白水平這一變量。tau水平較高，代表疾病進展到了後期階段。結果顯示，在tau含量較高的人群中，Donanemab組相比安慰劑組仍然表現出了減緩疾病進展的效果，不過明顯低於tau水平低的人群，在認知下降速度方面CDR-SB和iADRS兩個量表分別顯示出29%和22%的減緩。

換句話說，降低tau蛋白水平也有利於Aβ藥物發揮效果。

同時，與前面兩款Aβ藥物不同，該藥靶向的是Aβ的一種特定形式，也就是N3pG-Aβ，在原來的基礎上做了一些修飾。這種修飾對藥效的提升作用，也在一定程度上得到了驗證。

這些都為後來者指明了方向。更多新技術的加入還有望加速此類藥物的發展。比如通過遞送系統將藥物直接送達患處，避免大分子作用於血管壁造成炎症反應出現腦水腫等副作用等。

要知道，阿爾茨海默病用藥的市場是萬億美元級別的。Donanemab三期試驗釋放出來的積極信息，將進一步激發這一領域的競賽。

根據美國阿爾茨海默病學會發布的《阿爾茨海默病藥物研發產品線：2022》，截至2022年1月全球有143種阿爾茨海默病用藥在研，Aβ和tau仍然是排名靠前的靶點。而且已經有至少31種藥進入了三期臨床階段。

在中國，綠葉製藥已有基於“腦腸軸”開發的甘露特鈉（俗稱“九期一”），恆瑞醫藥、先聲藥業、新華製藥、海正藥業、東陽光藥、通化金馬等也都有產品佈局。

禮來自身除了本次得出試驗結果的產品，也還有remternetug(LY3372993)等一系列迭代產品在研。

誰能拿出更優的臨床結果將是下一個看點。

來自：《阿爾茨海默病藥物研發產品線：2022》（虎嗅注：紅框3款藥是目前“勝出者”）

從這個角度看，人們對Donanemab的感觸，更多是對禮來堅持研發阿爾茨海默病藥物終修成正果的感動，以及他們走出一條新路對後來者的意義，而非都是對Donanemab市場前景的看好。

禮來今年股價大漲主要的提振因素，更多是來自其在新藥研發領域成果頻出刺激的結果。

可以看到，今年1月，先是首個第三代BTK抑製劑獲批，該藥可對前兩代藥品形成降維打擊；4月底已經獲批的首個GIP/GLP受體雙重激動劑又宣布了第二次關鍵臨床試驗成功的消息，幫助肥胖或超重糖尿病患者成功減重15.6千克，該藥被認為是可以“逼宮”去年最紅的減肥藥司美格魯肽的新藥。這一連串事件一層一層將市場情緒推向了新的高度。

今天貼著“不合併”標籤、戰略相對保守的禮來，並不像輝瑞、強生、羅氏等藥企一樣為大多數中國人所熟知，其營收在全球跨國藥企中的排名也在TOP10之外，但是早在20世紀40年代初，這家公司就已經是全球最大的製藥企業了。

不過，隨著“王牌藥”接二連三地遭遇“專利懸崖”。當藥品專利保護期過了以後，價格和市場急劇萎縮，加上此前阿爾茨海默病藥物的持續失敗，成為禮來發展路上揮之不去的陰霾，它的業績增長也逐漸陷入了瓶頸。

根據禮來的財報，2022年其總營收增幅只有1%；2023年一季度，禮來的營業收入69.6億美元，同比下降10.88%。

從這個意義上講，前述三個產品拿到好的臨床數據，可以順利商業化，對於深處危機的禮來來說，可謂是峰迴路轉、柳暗花明的希望所在。

未來禮來何時能突破300億美元年收入，保持住4000億美元市值的增長勢頭，還要看Tirzepatide（全球首個GIP/GLP-1雙重受體激動劑）等新藥的表現。

只不過，因為禮來所走的路線是“跟隨式”研發，也就是說，被市場看好的產品，無論是減肥藥、阿爾茨海默病用藥還是新一代的BTK抑製劑，都會面臨激烈的市場競爭，想要拿到資本想像中的利好，也並不輕鬆。

來源：虎嗅網