世界可能是一個危險的地方，我們周圍潛伏著各種危險，如細菌、病毒、事故和傷害。我們的皮膚就像最終的盾牌，提供了一個堅定的防禦，以抵禦這些威脅。它作為內部和外部環境的邊界，是身體中最大的器官，幾乎無縫地保護我們。

然而，皮膚也不能免於傷害。它承受著外界每天的攻擊，但仍然試圖通過檢測和應對這些危險來保護我們的安全。一種方法是檢測病原體，從而激活免疫系統。然而，最近由洛克菲勒大學的Elaine Fuchs進行並發表在《細胞》雜誌上的研究發現了一種新的保護機制，它對受損組織中的損傷信號做出反應，例如由血管破壞和痂皮形成造成的低氧水平。這種機制無需感染就能被激活。

該研究首次確定了一種與病原體引發的經典途徑不同但平行的損傷反應途徑。

該反應的舵手是白細胞介素-24（IL24），其基因在傷口邊緣的皮膚上皮幹細胞中被誘導。一旦釋放出來，這種分泌的蛋白質開始召集各種不同的細胞，開始復雜的癒合過程。

“IL24主要由傷口邊緣的表皮幹細胞製造，但皮膚的許多細胞–上皮細胞、成纖維細胞和內皮細胞–都表達了IL24受體並對信號作出反應。”Robin Chemers Neustein哺乳動物細胞生物學和發育實驗室的負責人Fuchs說：”IL24成為協調組織修復的協調者。”

來自病原體誘導信號的提示

科學家們早已了解宿主反應如何保護我們的身體免受病原體引起的威脅：體細胞將入侵的細菌或病毒識別為外來實體，並在信號蛋白（如1型乾擾素）的幫助下誘導一些防禦機制。

但身體如何應對可能涉及或不涉及外來入侵者的傷害？例如，如果我們在切黃瓜時切到了手指，我們馬上就知道了–有血和疼痛。然而，對損傷的檢測如何導致癒合在分子基礎上知之甚少。

雖然1型乾擾素依靠信號因子STAT1和STAT2來調節對病原體的防禦，但Fuchs實驗室以前的研究表明，一種類似的轉錄因子被稱為STAT3，在傷口修復過程中出現。兩項研究的共同第一作者劉思齊希望追溯STAT3的途徑，以了解其起源。

IL24作為誘導傷口中STAT3激活的主要上游細胞因子脫穎而出。

獨立於微生物的作用

研究人員與洛克菲勒大學的丹尼爾-穆西達實驗室合作，在無菌條件下對小鼠進行研究，發現傷口誘導的IL24信號級聯是獨立於病菌的。但是，是什麼傷害信號誘導了這一級聯呢？傷口往往延伸到皮膚真皮層，那裡有毛細血管和血管。

“我們了解到，表皮幹細胞能感知傷口的缺氧環境，”該實驗室的研究員、該論文的共同第一作者Yun Ha Hur說。

當血管被切斷並形成痂皮時，傷口邊緣的表皮幹細胞會缺氧。這種缺氧狀態是細胞健康的警鐘，並誘發了涉及轉錄因子HIF1a和STAT3的正反饋迴路，放大了傷口邊緣的IL24生產。其結果是表達IL24受體的各種細胞類型協調努力，通過替換受損的上皮細胞、癒合斷裂的毛細血管和生成新的皮膚細胞的成纖維細胞來修復傷口。

與紀念斯隆-凱特琳癌症中心的克雷格-湯普森小組合作，研究人員表明，他們可以通過改變氧氣水平來調節Il24基因的表達。

研究人員確定了表皮幹細胞中組織修復途徑的起源，然後研究了經基因改造後缺乏IL24功能的小鼠的傷口修復過程。如果沒有這個關鍵蛋白，癒合過程是緩慢和延遲的，比正常小鼠需要更多天才能完全恢復皮膚。

他們推測，IL24可能參與了以上皮層為特徵的其他身體器官的損傷反應，上皮層起到保護作用。在最近的研究中，嚴重的COVID-19患者的肺上皮組織和潰瘍性結腸炎（一種慢性炎症性腸病）患者的結腸組織中都發現了IL24活性的升高。

Hur說：”IL24可能作為一種提示，在許多器官中發出需要進行損傷修復的信號。”

與功能和進化有關

Fuchs解釋說：”我們的發現提供了對一個重要的組織損傷感應和修復信號通路的見解，該通路與感染無關。”

與UT西南醫學中心的進化生物學家Qian Cong進行的分析顯示，IL24及其受體與乾擾素家族有著密切的序列和結構同源關係。儘管它們可能並不總是每時每刻都在協調工作，但IL24和乾擾素在進化上是相關的，並與細胞表面上相互靠近的受體結合在一起。研究人員懷疑，這些信號分子來自於一個共同的分子途徑，可以追溯到我們的過去。

研究人員認為，在數億年前，這個祖先可能已經分化成兩條途徑–一條是病原體防禦，另一條是組織損傷。也許這種分裂的發生是為了應對病原體和損傷的爆炸，這些病原體和損傷給地球上的生命帶來了巨大的麻煩。