美國加州大學舊金山分校的科學家們創造了第一幅分子水平的三維圖像，顯示了氣味分子如何激活人類的氣味受體，為深入了解嗅覺及其在香水和食品科學中的應用鋪平了道路。這一突破使研究人員有可能通過了解氣味分子和氣味受體之間的互動來設計新的氣味。

該研究結果發表在《自然》雜誌上，預計將重新點燃人們對嗅覺科學的興趣，並對香水、食品科學等產生深遠的影響。嗅覺受體是位於嗅覺細胞表面的蛋白質，與氣味分子結合，構成了我們身體中最多樣化和最廣泛的受體家族的一半。對它們更全面的理解為各種生物過程中的新發現奠定了基礎。

該研究的資深作者、藥物化學副教授Aashish Manglik博士說：”一段時間以來，這一直是該領域的一個巨大目標。他說，夢想是繪製數千種氣味分子與數百種氣味受體的相互作用圖，以便化學家能夠設計一種分子並預測它的氣味。”

Manglik說：”但是我們一直無法製作這種地圖，因為如果沒有圖片，我們不知道氣味分子與它們相應的氣味受體如何反應。”

一張圖片描繪了奶酪的香味，嗅覺涉及大約400個獨特的受體。我們能檢測到的數十萬種氣味中的每一種都是由不同的氣味分子混合而成。每種類型的分子都可能被一系列的受體檢測到，在每次鼻子聞到新東西的時候，都會給大腦帶來一個難題。

杜克大學分子遺傳學和微生物學教授、Manglik的親密合作者Hiroaki Matsunami博士說：”這就像在鋼琴上敲擊琴鍵以產生一個和弦。松南在過去20年裡的工作重點是對嗅覺進行解碼。了解氣味受體是如何結合氣味劑就可以從根本上解釋了它是如何工作的。”

為了創建這幅圖，Manglik的實驗室使用了一種叫做低溫電子顯微鏡（cryo-EM）的成像技術，它允許研究人員看到原子結構並研究蛋白質的分子形狀。但是在Manglik的團隊能夠看到氣味受體與氣味分子的結合之前，他們首先需要提純足夠數量的受體蛋白。

氣味受體是出了名的具有挑戰性，有些人說不可能，在實驗室里為這種目的製造。

Manglik和Matsunami團隊尋找一種在人體和鼻子中都很豐富的氣味受體，認為它可能更容易人工製造，而且還能檢測水溶性氣味。他們最終選擇了一種叫做OR51E2的受體，這種受體對丙酸鹽有反應–這種分子會帶來類似瑞士奶酪的刺激性氣味。

但事實證明，即使是OR51E2也很難在實驗室裡製造。典型的低溫電鏡實驗需要一毫克的蛋白質來產生原子級的圖像，但是共同第一作者Christian Billesbøelle博士，Manglik實驗室的高級科學家，開發了只使用1/100毫克OR51E2的方法，使受體和氣味劑的快照觸手可及。

Billesbøelle說：”我們通過克服長期以來扼殺該領域的幾個技術難題實現了這一目標。這樣做使我們能夠在檢測到氣味的那一刻，首次看到氣味劑與人類氣味受體的連接。”

這個分子快照顯示，由於氣味劑和受體之間非常特殊的配合，丙酸鹽緊緊地粘在OR51E2上。這一發現與嗅覺系統作為危險哨兵的職責之一相吻合。

雖然丙酸鹽對瑞士奶酪豐富的堅果香味做出了貢獻，但就其本身而言，它的氣味卻不那麼令人胃口。

Manglik說：”這種受體以激光為焦點，試圖感知丙酸鹽，並可能已經進化到幫助檢測食物何時變壞。他推測，像薄荷或香菜這樣令人愉悅的氣味的受體可能反而與氣味劑的互動更加鬆散。”

除了一次使用大量的受體外，嗅覺的另一個有趣的特點是我們能夠檢測到微小的氣味，這些氣味可以來去自如。為了研究丙酸鹽如何激活這一受體，該合作項目邀請了希望之城的定量生物學家Nagarajan Vaidehi博士，他使用基於物理學的方法來模擬和拍攝OR51E2如何被丙酸鹽打開。

Vaidehi說：”我們進行了計算機模擬，以了解丙酸鹽如何在原子水平上導致受體的形狀變化。這些形狀變化在氣味受體如何啟動導致我們嗅覺的細胞信號傳導過程中起著關鍵作用。該團隊現在正在開發更有效的技術來研究其他氣味受體對，並了解與受體相關的非嗅覺生物學，這些受體與前列腺癌和腸道中的血清素釋放有關聯。”

Manglik設想了一個未來，在那裡可以根據對化學品的形狀如何導致感知體驗的理解來設計新的氣味，這與今天的藥物化學家根據致病蛋白質的原子形狀來設計藥物並無不同。

他說：”我們多年來一直夢想著解決這個問題。現在有了第一個立足點，第一次看到了嗅覺分子是如何與我們的氣味受體結合的。對我們來說，這只是一個開始。”