胰島素的發現已經過去了一個多世紀，在這段時間裡，這種激素的治療能力得到了擴大和完善。胰島素是1型糖尿病的重要治療手段，通常也是2型糖尿病的治療手段。根據美國糖尿病協會的數據，大約有840萬美國人使用胰島素。

百年的研究大大推進了醫學和生物化學界對胰島素如何工作以及缺乏胰島素時會發生什麼的理解，但反過來說，如何防止潛在的致命的胰島素過度反應，仍然是一個持久的謎。

在2023年4月20日《細胞代謝》雜誌網絡版上發表的一項新研究中，加州大學聖地亞哥分校（UCSD）醫學院的一個科學家團隊與其他地方的同事一起，描述了保護我們免受體內過多胰島素影響的防禦機制中的一個關鍵角色。

高級研究作者、加州大學聖地亞哥分校醫學院藥理學和病理學特聘教授邁克爾-卡林博士說：”儘管胰島素是最重要的激素之一，其不足會導致死亡，但過多的胰島素也可能是致命的。雖然我們的身體對胰島素的生產進行了精細的調整，但接受胰島素或刺激胰島素分泌的藥物治療的病人經常會出現低血糖，這種情況如果不被識別和治療，會導致癲癇發作、昏迷，甚至死亡，這共同定義了一種叫做胰島素休克的情況。”

低血糖症（低血糖）反而是導致糖尿病患者死亡的一個重要原因。

在這項新研究中，Karin、第一作者Li Gu博士（卡琳實驗室的一名博士後學者）及其同事描述了”身體的自然防禦或安全閥”，以減少胰島素休克的風險。

該閥門是一種叫做果糖-1,6-二磷酸磷酸酶或FBP1的代謝酶，它的作用是控制葡萄糖生成，這是一個肝臟在睡眠中合成葡萄糖（細胞和組織使用的主要能量來源）並分泌葡萄糖以維持血液中葡萄糖穩定供應的過程。

一些抗糖尿病藥物，如二甲雙胍，可以抑制葡萄糖的生成，但沒有明顯的不良影響。患有罕見的遺傳性疾病的兒童在出生時不能產生足夠的FBP1，他們也能保持健康並活得很長。

但在其他情況下，當身體缺乏葡萄糖或碳水化合物時，FBP1的缺乏會導致嚴重的低血糖症。如果沒有葡萄糖輸注，抽搐、昏迷和可能的死亡就會隨之發生。

使問題更加複雜的是，FPB1缺乏與葡萄糖飢餓相結合，會產生與葡萄糖生成無關的不利影響，如擴大的脂肪肝、輕度的肝損傷和血脂或脂肪的升高。

為了更好地了解FBP1的作用，研究人員創建了一個肝臟特異性FBP1缺陷的小鼠模型，準確地模仿了人類的狀況。與FBP1缺陷的兒童一樣，小鼠看起來正常健康，直到禁食，這很快導致了嚴重的低血糖和上述的肝臟異常和高脂血症。

Li Gu和她的同事發現FBP1有多種作用。除了在果糖轉化為葡萄糖的過程中發揮作用外，FBP1還有一個非酶性但關鍵的功能： 它抑制了蛋白激酶AKT，而AKT是胰島素活動的主要渠道。

第一作者Li Gu說：”基本上，FBP1使AKT受到控制，並防範胰島素高反應性、低血糖休克和急性脂肪肝疾病。”

與中國重慶大學的科學家、該研究的第二作者Yahui Zhu合作，Li Gu開發了一種源自FBP1的肽（一串氨基酸），它破壞了FBP1與AKT和另一種使AKT失活的蛋白質的關聯。

“這種肽的作用就像胰島素的模擬物，激活AKT，”Karin說。”當注射到因長期食用高脂肪飲食而產生胰島素抵抗的小鼠體內時，這種肽（暱稱為E7）可以逆轉胰島素抵抗並恢復正常的血糖控制”。研究人員希望進一步開發E7，作為臨床上有用的胰島素替代品，”因為我們完全有理由相信，它不太可能引起胰島素休克”。