最近，由基礎科學研究所認知和社會性中心主任C. Justin LEE領導的一個韓國科學家小組取得了一個新的發現，可以徹底改變阿爾茨海默病的診斷和治療。該小組證明了一種機制，即大腦中的星形膠質細胞吸收了高濃度的醋酸鹽，使其變成危險的反應性星形膠質細胞。然後，他們進一步開發了一種新的成像技術，利用這種機制直接觀察星形細胞-神經元的相互作用。

阿爾茨海默病（AD）是癡呆症的主要原因之一，眾所周知，它與大腦中的神經炎症有關。雖然傳統的神經科學長期以來一直認為澱粉樣β斑塊是病因，但針對這些斑塊的治療方法在治療或減緩阿爾茨海默病的進展方面成效甚微。

圖1. 由MCT1介導的乙酸鹽攝取的增強，促進了Aβ誘導的GABA在反應性星形細胞中的釋放。A. MCT1抑製劑對原代培養的星形膠質細胞中14C-乙酸鹽攝取的阻斷作用。B. Mct1基因沉默對原代培養的星形膠質細胞攝取14C-醋酸的阻斷作用。C. 腺病毒處理48小時後，原代培養的星形膠質細胞中GFAP和MCT1表達的代表圖像。D. 腺病毒對14C-醋酸吸收的影響。E. 腺病毒模型的體內微PET成像示意圖。F. 腺病毒模型中顯示GFAP和MCT1表達的代表性圖像。G. 記錄GABA電流的嗅探器貼片示意圖。H. Ca2+信號（頂部）和GABA電流（底部）的代表性痕跡。資料來源：基礎科學研究所

另一方面，C. Justin LEE主任一直是一個新理論的支持者，即反應性星形膠質細胞是阿爾茨海默病背後的真正元兇。反應性星形膠質細胞增多，是AD中神經炎症的一個標誌，往往先於神經元變性或死亡。

LEE的研究小組先前報告說，反應性星形膠質細胞和這些細胞內的單胺氧化酶B（MAO-B）酶可被用作AD的治療目標。最近，他們還證實了星形膠質細胞中存在尿素循環，並證明激活的尿素循環會促進癡呆症。然而，儘管反應性星形膠質細胞在臨床上很重要，但能夠在臨床上觀察和診斷這些細胞的腦神經影像探針還沒有被開發。

在這項最新的研究中，Lee的團隊使用放射性乙酸鹽和葡萄糖探針（11C-乙酸鹽和18F-FDG）的正電子發射斷層掃描（PET）成像來觀察AD患者的神經元代謝變化。

這篇論文的第一作者之一NAM Min-Ho博士表示：”這項研究通過直接可視化反應性星形膠質細胞顯示了重要的學術和臨床價值，而這種細胞最近被強調為AD的主要原因”。

圖2. 腺病毒模型（反應性星形膠質細胞病模型）中的11C-醋酸和18F-FDG體內微PET成像。A. 左圖是基於體素的11C-乙酸鹽和18F-FDG PET成像在腺病毒模型中的參數圖像，有無KDS2010治療的對比。右圖是基於體素的11C-乙酸鹽和18F-FDG PET成像比較的參數圖像，該模型在使用擾亂-shRNA或MCT1-shRNA的腺病毒模型中。

此外，他們還證明了醋的主要成分醋酸是促進反應性星形膠質增生的原因，而反應性星形膠質增生會誘發腐胺和GABA的產生並導致癡呆症。首先，研究人員證明，在反應性星形膠質細胞病和AD的囓齒動物模型中，反應性星形膠質細胞通過升高的單羧酸鹽轉運體-1（MCT1）過度攝取乙酸鹽（圖1A至1F）。研究發現，乙酸鹽攝取量的升高與反應性星形膠質細胞增多症有關，並在澱粉樣蛋白（一種眾所周知的AD毒素蛋白）存在時促進星形膠質細胞GABA的異常合成（圖1G和1H）。

研究人員表明，用11C-乙酸鹽和18F-FDG的PET成像可以用來觀察神經炎和AD大腦中反應性星形膠質細胞引起的乙酸鹽高代謝和相關的神經元葡萄糖高代謝（圖2A）。此外，當研究人員在AD小鼠模型中抑制反應性星形膠質細胞增多和星形膠質細胞MCT1表達時，他們能夠逆轉這些代謝改變。

圖3. 11C-乙酸鹽和18F-FDG成像用於觀察AD患者大腦中的反應性星形膠質細胞和相關的神經元葡萄糖低代謝。A. 對照組和AD患者的11C-乙酸鹽和18F-FDG的代表性PET圖像。B. 11C-醋酸纖維素SUVR、內皮層和海馬體的18F-FDG SUVR與MMSE評分的多重關聯。資料來源：基礎科學研究所

尹美珍博士評論說：”與正常狀態相比，反應性星形膠質細胞表現出代謝異常，過度攝取乙酸鹽。我們發現，乙酸鹽在促進星形膠質細胞的炎症反應方面起著重要作用”。

通過使用這種新的成像策略，該小組發現在AD小鼠模型和人類AD患者中持續觀察到醋酸和葡萄糖代謝的改變（圖3A）。他們能夠證實，患者的認知功能與11C-乙酸鹽和18F-FDG的PET信號之間存在強烈的相關性（圖3B）。這些結果表明，以前被認為是星形膠質細胞特異性能量來源的醋酸酯，可以促進反應性星形膠質細胞的形成，並有助於抑制神經元的代謝。

RYU Hoon博士說：”通過證明乙酸鹽不僅作為星形膠質細胞的能量來源，而且還能促進反應性星形膠質增生，我們提出了一種誘發腦部疾病中反應性星形膠質增生的新機制。”

直到現在，澱粉樣β（Aβ）一直被懷疑是AD的主要原因，因此它們一直是大多數癡呆症研究的主要焦點。不幸的是，以Aβ為目標的PET成像在診斷病人方面有局限性，而旨在將其作為AD治療目標的藥物迄今都沒有成功。然而，這項研究為我們提供了一種新的可能性，即利用11C-乙酸鹽和18F-FDG PET成像來早期診斷AD。此外，新發現的通過乙酸鹽和MCT1轉運體的反應性星形膠質細胞增生機制為AD的治療提供了新的目標。

C. Justin LEE博士表示：”我們證實了在AD動物模型中抑制MCT1，即星形膠質細胞特異性的乙酸鹽運輸時，有明顯的恢復，”並補充說：”我們期望MCT1可以成為AD的新治療目標。”