麻省理工學院的神經科學家已經找到了一種方法，通過乾擾一種通常在阿爾茨海默氏症患者大腦中過度活躍的酶來逆轉神經退化和阿爾茨海默氏症的其他症狀。當研究人員用一種多肽治療小鼠時，他們發現大腦中的神經變性和DNA損傷大幅減少，這種多肽能阻斷一種名為CDK5的酶的過度活躍版本。這些小鼠在執行任務的能力方面也顯示出改善，如學習在水迷宮中導航。

麻省理工學院Picower學習和記憶研究所所長、該研究的資深作者Li-Huei Tsai說：”我們發現，這種肽的效果非常顯著。我們看到了在減少神經變性和神經炎症反應方面的奇妙效果，甚至還能挽救行為缺陷。”

隨著進一步的測試，研究人員希望該肽最終能被用作治療阿爾茨海默病和其他形式的癡呆症患者，這些患者有CDK5過度活化。該肽不會干擾CDK1，這是一種與CDK5結構相似的基本酶，而且它與其他用於臨床的肽類藥物大小相似。

Picower研究所的研究科學家Ping-Chieh Pao是該論文的主要作者，該論文於4月12日發表在《美國國家科學院院刊》上。

在用新肽治療的小鼠的大腦中（右面兩個面板），右上方看到的Tau蛋白（被染成紫色）少了很多。左邊的圖像顯示了用該肽的雜亂版本治療的小鼠的神經元。在底部的兩個面板中，細胞核中的DNA被染成藍色，顯示Tau水平的變化不是由細胞群的顯著變化引起的。

Tsai在其職業生涯早期就一直在研究CDK5在阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病中的作用。作為一名博士後，她發現並克隆了CDK5基因，該基因編碼了一種被稱為細胞週期蛋白依賴性激酶的酶。其他大多數細胞週期蛋白依賴性激酶都參與控制細胞分裂，但CDK5卻不是。相反，它在中樞神經系統的發展中起著重要作用，也有助於調節突觸功能。

CDK5被一個與之相互作用的較小的蛋白質激活，該蛋白質被稱為P35。當P35與CDK5結合時，該酶的結構發生變化，使其能夠磷酸化–在其目標上添加一個磷酸鹽分子。然而，在阿爾茨海默氏症和其他神經退行性疾病中，P35被裂解成一個較小的蛋白質，稱為P25，它也能與CDK5結合，但比P35的半衰期更長。

當與P25結合時，CDK5在細胞中變得更加活躍。P25還允許CDK5對其通常目標以外的分子進行磷酸化，包括Tau蛋白。過度磷酸化的Tau蛋白形成神經纖維纏結，這是阿爾茨海默病的特徵之一。

在以前的工作中，Tsai的實驗室已經表明，轉基因小鼠被設計為表達P25，會出現嚴重的神經變性。在人類中，P25與幾種疾病有關，不僅包括阿爾茨海默氏症，還包括帕金森病和額顳葉癡呆症。

製藥公司曾試圖用小分子藥物來靶向P25，但這些藥物往往會產生副作用，因為它們也會干擾其他細胞週期蛋白依賴性激酶，所以沒有一種藥物在病人身上進行測試。

麻省理工學院的團隊決定採取一種不同的方法來靶向P25，即使用一種肽而不是小分子藥物。他們設計的肽的序列與CDK5的一段稱為T環的序列相同，這是CDK5與P25結合的關鍵結構。整個多肽只有12個氨基酸長–比大多數現有的多肽藥物略長，後者是5到10個氨基酸長。

Tsai說：”從肽類藥物的角度來看，通常越小越好。”我們的多肽幾乎在這個理想的分子大小之內。”

戲劇性的效果

在實驗室培養皿中的神經元測試中，研究人員發現，用該肽治療導致CDK5活性的適度降低。這些測試還表明，該肽並不抑制正常的CDK5-P35複合物，也不影響其他細胞週期蛋白依賴性激酶。

當研究人員在CDK5過度活躍的阿爾茨海默病小鼠模型中測試該肽時，他們看到了無數的有益影響，包括減少DNA損傷、神經炎症和神經元損失。這些效果在小鼠研究中比在培養細胞的測試中要明顯得多。

肽治療還在不同的阿爾茨海默氏症小鼠模型中產生了巨大的改善，該模型有一個導致神經纖維纏結的Tau蛋白突變形式。治療後，這些小鼠顯示Tau病症和神經元損失都有所減少。除了大腦中的這些影響外，研究人員還觀察到行為上的改善。在一項需要學習瀏覽水迷宮的任務中，用該肽治療的小鼠比用對照肽（用於抑制CDK5-P25的多肽的干擾版本）治療的小鼠表現得更好，水迷宮依賴於空間記憶。

在這些小鼠研究中，研究人員注射了該肽，並發現它能夠穿過血腦屏障，到達海馬體和大腦其他部位的神經元。

研究人員還分析了用該肽治療後小鼠神經元中發生的基因表達變化。他們觀察到的變化包括大約20個基因的表達增加，這些基因通常由一個叫做MEF2的基因調節器家族激活。Tsai的實驗室之前已經表明，MEF2激活的這些基因可以賦予有Tau纏結的人的大腦對認知障礙的恢復力，她假設這種肽治療可能有類似的效果。

斯克里普斯研究中心的神經科學教授斯圖爾特-利普頓（Stuart Lipton）說：”如果證明這種肽抑製劑對目標有選擇性，並且相對沒有臨床副作用，那麼最終可能會導致對神經退行性疾病的新的治療，範圍包括阿爾茨海默病、前顳葉癡呆症和帕金森病。”

Tsai現在計劃在其他涉及P25相關神經退行性疾病的小鼠模型中做進一步研究，如額顳葉癡呆症、HIV誘導的癡呆症和糖尿病相關的認知障礙。

她說：”很難準確地說哪種疾病會最受益，所以我認為還需要做更多的工作。”