呼吸氧氣水平高於地球大氣層中發現的標準21%的空氣會導致人類和動物的器官損傷、癲癇發作，甚至死亡。這被稱為氧氣毒性，或高氧症，當氧氣過量超過身體的需要時就會發生。雖然科學家們已經意識到這一現象，但直到現在，他們大多依靠猜測來了解氧中毒的基本機制。

Alan Baik是格拉德斯通研究所Isha Jain實驗室團隊的一員，該團隊發現了為什麼高濃度的氧氣會導致人類的持久問題。資料來源：邁克爾-肖特/格拉德斯通研究所

格萊斯頓研究所最近的一項研究揭示了過量的氧氣水平如何改變我們細胞內的某些含鐵和含硫的蛋白質，類似於鐵生鏽的過程。結果，這些”生鏽”的蛋白質引發了連鎖反應，對細胞和組織造成損害。這項研究已經發表在《分子細胞》雜誌上，闡明了對心髒病發作和睡眠呼吸暫停等疾病的影響。

“這項研究使我們能夠為高氧狀態下發生的事情制定一個非常具體的時間表，”新研究的資深作者、格拉德斯通助理研究員Isha Jain博士說。”結果完全不是我們所期望的，但現在知道這一系列事件是如何展開的，這非常有趣和令人興奮。”

一個未被充分研究的問題

在高水平上，氧氣對每一種生命形式都是有毒的，從細菌和植物到動物和人。當然，氧氣不足也是致命的；有一個中間的”Goldilocks”量，在這個量下，地球上的大多數生命都能茁壯成長–不是太多，也不是太少。

雖然臨床醫生長期以來一直在研究氧氣短缺如何影響細胞和組織的細節（例如，在心髒病發作和中風中），但對氧氣過量的影響的研究卻相對不足。

Jain實驗室的博士後學者、加州大學舊金山分校（UCSF）的心髒病專家Alan Baik博士說：”多年來，醫學教學認為，在某種程度上，在治療心髒病發作等疾病的病人時，更多更純的氧氣是更好的，或者至少是良性的。但現在已經有越來越多的臨床研究表明，過量的氧氣實際上導致了更糟糕的結果。這促使我們更好地了解為什麼過量的氧氣會有毒性”。

例如，最近的研究顯示，呼吸過多的補充氧氣可能對心髒病患者和早產嬰兒有害。同樣，在阻塞性睡眠呼吸暫停症中，呼吸暫停後突然爆發的氧氣已被證明是該疾病如何增加患者的慢性健康問題風險的一個關鍵組成部分。

然而，這些影響的機制仍然是模糊的。許多研究人員認為，活性氧–不穩定和高活性的氧衍生物，可以損害我們的基因組和我們細胞中的許多分子–可能在高氧症中發揮了作用，但幾乎沒有證據表明過量的氧氣如何影響特定的酶和途徑。

CRISPR如何找到了答案

Jain的研究小組–包括Baik、博士後Galih Haribowo和研究生Kirsten Xuewen Chen（他們是新論文的共同第一作者）–求助於基因組編輯技術CRISPR來測試各種基因在高氧症中的作用。

利用CRISPR，研究人員從實驗室中生長的人類細胞中一次刪除了2萬多個不同的基因，然後比較每組細胞在21%的氧氣和50%的氧氣下的生長情況。

Jain說：”這種無偏見的篩選讓我們探究了高氧環境下數千條不同途徑的貢獻，而不是僅僅關注那些我們已經懷疑可能參與的途徑。這使我們找到了以前從未在同一句話中提到過的與氧氣毒性有關的分子”。

篩選出的四個分子途徑參與了高氧的影響。它們與不同的細胞功能有關，包括受損DNA的修復、新DNA構件的生成和細胞能量的產生。

共同的蛋白質簇

起初，研究小組無法確定這四條途徑有什麼共同點，以及為什麼它們都受到高氧水平的影響。經過一些分子調查發現，每條途徑都有一個關鍵的蛋白質，其分子結構中含有與硫原子相連的鐵原子，即所謂的”鐵硫簇”。

研究人員繼續表明，在只有30%的氧氣中，這四種蛋白質中的鐵硫簇會被氧化–它們與氧原子發生化學反應–這種變化導致蛋白質退化。結果，細胞停止正常運作，消耗更少的氧氣，導致周圍組織中的氧氣含量進一步增加。

“一個重要的啟示是，高氧並不像許多人假設的那樣僅僅通過活性氧影響細胞和組織，”Jain說。”這意味著使用抗氧化劑–它能在一定程度上對抗活性氧–不太可能足以防止氧中毒。”