拉霍亞免疫學研究所（LJI）的研究人員最終發現了一種名為O-GlcNAc轉移酶（OGT）的酶在維持細胞健康方面的作用。這一發現發表在《美國國家科學院院刊》上，為細胞生物學提供了關鍵性的見解，並可能為重大的醫學突破鋪平道路，有可能提高我們對癌症和其他多種疾病的認識。

乳腺癌細胞的圖像資料來源：國家癌症研究所的癌症特寫項目

“許多疾病都與OGT功能有關，”擔任這項新研究第一作者的LJI導師Li Xiang博士說。”例如，許多研究表明OGT功能在癌症、糖尿病和心血管疾病中出現異常”。

這項新研究由Li帶頭，並由LJI教授Anjana Rao博士和LJI助理教授Samuel Myers博士共同領導，首次表明OGT通過調節一種名為mTOR的關鍵蛋白來控制細胞生存。

細胞依靠mTOR來保持其線粒體動力室的工作。如果沒有功能性的mTOR，從蛋白質合成到細胞增殖，細胞幾乎所有的基本功能都會失效。因此毫不奇怪，mTOR功能障礙也是許多疾病的一個標誌。

“OGT對身體的每個細胞都很重要，”Myers解釋說。”由於這項研究，我們現在有了一個模型，我們可以用來在未來研究OGT的每個部分做什麼”。

OGT是一種叫做轉移酶的酶。這種類型的酶執行一種叫做糖基化的工作，即把糖分子添加到最近合成的蛋白質中。OGT在轉移酶中是獨一無二的，因為它修改細胞內的蛋白質，而不是細胞表面的蛋白質或分泌的蛋白質。

事實上，OGT的糖基化工作非常重要，沒有它胚胎細胞就會死亡。但直到現在，科學家們對其原因還一無所知。

正如邁爾斯所解釋的，OGT的基本性質是使它難以研究的原因。科學家們通常通過開發缺乏這些蛋白質基因的細胞來研究酶和其他蛋白質。他們生成新的、功能失調的細胞，然後調查事情是如何出錯的。

但是對於OGT，這種實驗在開始之前就已經結束了。因為只有單一的OGT，科學家們一直無法刪除它或減少它的功能，而無需簡單地殺死他們需要研究的細胞。Li說：”我們知道OGT對細胞生存至關重要，但20多年來我們不知道原因。”

在新的研究中，Li能夠通過使用誘導系統刪除OGT基因來解決這個問題。他利用小鼠胚胎幹細胞，然後使用一種被稱為Cre的誘導型蛋白質刪除OGT的基因。這意味著細胞可以正常生長，直到科學家決定激活這一過程，之後失去OGT基因的細胞開始停止增殖並死亡。

研究小組發現，刪除OGT的基因導致一種名為mTOR的關鍵酶的功能異常增加，該酶能調節細胞代謝。刪除OGT的基因也助長了細胞中一個重要但有潛在危險的過程，即線粒體氧化磷酸化。

為什麼線粒體氧化磷酸化如此危險？細胞中的這一過程是使細胞產生ATP（為細胞提供能量的分子）的一個微妙途徑的一部分。ATP可以由糖酵解產生，也可以由線粒體氧化磷酸化產生，擾亂這種平衡會對細胞產生破壞性後果。

幸運的是，OGT通過保持蛋白質合成的順利進行和調節細胞內的氨基酸水平，保障了mTOR的活動和線粒體的健康。重要的是，研究人員在CD8+T細胞中發現了OGT的相同保護作用，這表明該酶以同樣的方式在整個哺乳動物細胞類型中發揮作用，而不僅僅是在小鼠胚胎幹細胞中。

即使是缺乏OGT的功能障礙細胞也不是永遠注定的，科學家們能夠使用一種稱為CRISPR/Cas9的基因編輯新尖端技術來”拯救”這些功能障礙的細胞。

通過觀察小鼠胚胎幹細胞中的第二個基因是否會恢復缺乏OGT的細胞的生長，Li發現在缺乏OGT的細胞中，mTOR和線粒體氧化磷酸化被過度激活，並且可以通過抑制其功能來拯救細胞。

這對希望進一步了解OGT在體內作用的科學家來說是個好消息。Myers說：”現在我們可以刪除OGT的基因，同時保持細胞的活力，我們可以嘗試只恢復OGT的碎片，以了解更多關於OGT如何保持細胞活力的工作。”

他的新發現可能會讓研究人員進一步研究OGT的作用，並有可能找到對抗異常活動的治療目標，研究人員認為，在未來，我們希望我們的研究可以幫助闡明與癌症和其他疾病中功能失調的OGT有關的問題。