根據威爾康奈爾醫學院的研究人員最近的一項研究，一種為DNA複製做準備的蛋白質也能使復製過程受到控制，從而解決了生物學中一個長期存在的謎團。這項研究最近發表在《分子細胞》雜誌上。

人類和所有其他高等生物的細胞採用了一個複雜的檢查點和許可蛋白系統，以保證其基因組在分裂前的準確複製。在準備細胞分裂時，許可蛋白與DNA中的特定位置結合，將它們標記為複制起源。按照目前的理解，細胞週期的DNA合成階段只在這些指定的地點啟動複製，而且只啟動一次。

不過，該模型缺少一個關鍵點。高級作者、威爾康奈爾醫學院細胞和發育生物學約瑟夫-欣西教授托比亞斯-邁耶博士說：”允許這種許可發生的同一因素只有在這些複製起源啟動後才會被降解。原則上，細胞可以將這些許可機器加載到已經復制的DNA上，因此得到的不是兩個副本，而是該段DNA的三個或四個副本，而這些細胞將有望失去基因組的完整性並死亡或變成癌症。”

弄清楚細胞如何避免這種命運一直是很棘手的。第一作者Nalin Ratnayeke說：”我們需要研究細胞週期的DNA合成階段的最初幾分鐘的事件，所以這是一個非常短暫的時期，”他是一名研究生，在斯坦福大學和威爾康奈爾醫學院Meyer博士的實驗室從事這個項目。該實驗室於2020年遷至威爾康奈爾醫學院。為了解決這個困難的實驗問題，Ratnayeke使用計算機輔助顯微鏡同時監測數以千計的生長細胞，捕捉正在復制的細胞並分析其許可和復制因子的活動。

這項工作顯示，一個著名的許可因子，CDT1，不僅許可一段DNA成為複制原點，而且還充當DNA複製的製動器，阻止一種叫做CMG螺旋酶的重要復制酶發揮作用。為了開始合成DNA，細胞的酶必須首先分解CDT1。Ratnayeke表示：”之前認為的協調這種從細胞週期的許可階段向細胞週期的發射階段過渡的機制取決於抑制許可因子，而我們新發現的機制實際上是相反的……許可因子CDT1本身正在阻止DNA合成的進展。”

為了證實他們的結果，科學家們與英國劍橋醫學研究委員會的同事合作，他們發現抑制機制可以在一個簡化的系統中重現，該系統在試管中用純化的成分再現整個DNA合成過程。Meyer博士說：”這使我們能夠重組DNA合成的所有組件，並證明CMG螺旋酶被CDT1直接抑制。”他也是威爾康奈爾醫學院的生物化學教授和桑德拉和愛德華-梅耶癌症中心的成員。

因為複制許可的失敗可以殺死細胞或使其發生癌變，該結果提供了對細胞健康和疾病的新理解。”Ratnayeke說：”未來的工作是從機理上確定Cdt1的抑制是怎麼回事，這將使人們更深入地了解CMG螺旋酶如何發揮作用的生物物理學，並將確定這一複合體的特定區域，可以使用藥物作為目標。