在一項正在進行的加強阿片類疼痛藥物的努力中，來自美國和中國的科學家利用低溫電鏡技術確定了整個阿片類受體家族與其天然肽結合時的綜合結構。為了更深入地了解肽-受體的選擇性和藥物信號傳導機制，還進行了進一步的結構啟發式生化研究。

阿片類藥物是一類用於緩解疼痛并提供放鬆和欣快感的藥物。它們通過與大腦和全身的阿片類受體相互作用而發揮作用。雖然阿片類藥物可以有效地控制嚴重的疼痛，但它們也有很高的成癮和過量的風險，使它們成為有爭議的、受到嚴格監管的一類藥物。

這些研究結果發表在《細胞》雜誌上，提供了一個全面的結構框架，有助於藥物開發者創造出更安全的藥物來緩解嚴重的疼痛。

這項工作由中國科學院受體研究重點實驗室的Eric Xu博士實驗室牽頭，與聯合國大學醫學院的Bryan L. Roth博士實驗室合作，後者的研究生Jeff DiBerto領導了藥理學實驗以了解受體的信號傳導機制。

阿片類藥物通過模仿我們神經症狀中自然產生的止痛功能來緩解疼痛。它們是我們擁有的最好、最強的止痛劑。不幸的是，它們也有副作用，一些嚴重的副作用如麻痺、成癮和呼吸抑制，攝入過量甚至會導致死亡。

肽結合的阿片類受體的排列揭示了結構特徵，如立體效應，這有助於在生化試驗中觀察到的亞型選擇性結合和功能結果。資料來源：羅思實驗室，聯合國大學醫學院

科學家們多年來一直試圖以各種方式克服副作用問題，都涉及到四種阿片受體中的一種或多種，但無濟於事。科學家們繼續探索的一種方式是創造肽或肽啟發的小分子藥物。

肽是氨基酸的短鏈；可以把它們想像成短蛋白。某些天然存在的或內源性的肽與細胞表面的阿片受體結合，產生鎮痛效果，也被稱為止痛。把鎮痛劑想像成麻醉劑，只是鎮痛劑不會”關閉”神經以麻痺身體或改變意識。因此，研究人員的想法是創造一種具有強烈鎮痛效果的肽類藥物，它不麻木神經或改變意識，也不引起消化、呼吸或成癮問題。

“該領域的問題是我們一直缺乏對阿片類肽及其受體之間相互作用的分子理解，”共同第一作者、邁克爾-胡克藥理學特聘教授Roth說。”我們需要這種理解，以便嘗試合理地設計有效和安全的肽或肽啟發的藥物”。

利用低溫電子顯微鏡，或低溫電子顯微鏡，以及在細胞中進行的一系列生物力學實驗，Xu和Roth實驗室系統地解決了與所有四個阿片受體結合的內源性肽的詳細結構。這些結構揭示了特定的自然發生的阿片類肽如何選擇性地識別和激活阿片類受體的細節和見解。研究人員還在一些實驗中使用了外源性肽，或類似藥物的化合物，以了解它們如何激活受體。

激動劑結合的受體與它們的G蛋白效應器（稱為”活性狀態”）的低溫EM結構代表了這些受體在細胞中發出信號時的樣子，提供了肽-受體相互作用的詳細視圖。Roth實驗室利用Xu實驗室解決的結構來指導突變體受體的設計，然後在細胞的生化試驗中測試這些受體，以確定它們如何改變受體的信號傳導。了解這些相互作用，然後可以用來設計對阿片類受體亞型具有選擇性的藥物，以及產生某些可能比傳統阿片類藥物更有益的信號傳導結果。

“這項合作揭示了所有四種阿片受體的保守或共享的激活和識別機制，以及可用於創造亞型選擇性藥物的肽識別差異，”Roth實驗室的第一作者和博士候選人DiBerto說。”我們提供了更多需要的信息，以繼續推動該領域的發展，回答我們之前一直無法回答的基礎科學問題”。

以前的研究顯示了阿片類受體在非活性或類似活性狀態下的結構，活性狀態的結構只存在於mu-阿片類受體亞型，這是芬太尼和嗎啡等藥物的主要目標。在《細胞》這篇論文中，作者展示了激動劑結合的受體與它們的G蛋白效應器的複合體，這通過低溫電鏡技術得以實現，而在目前使用的藥物被開發時，這種技術還不存在。

奧施康定、羥考酮和嗎啡等藥物在細胞內和整個神經症狀中引起各種效應，包括緩解疼痛。但它們在消化系統和呼吸系統中也有影響，並與細胞相互作用，導致成癮。同時，芬太尼是另一種強大的止痛劑，但它與阿片類受體結合的方式會導致嚴重的副作用，包括呼吸系統的關閉。

Xu和Roth領導的這類研究背後的主旨是在不觸發導致嚴重副作用和過量服用的細胞機制的情況下，研究鎮痛效力的機制原因。

“我們正試圖建立一種更好的阿片類藥物，”Roth說，”如果沒有這些基本的分子洞察力，我們永遠無法達到這個目標，在這裡我們可以看到為什麼疼痛得到緩解，為什麼會出現副作用。”