SARS-CoV-2表面臭名昭著的尖峰蛋白幫助它與人體細胞結合併進入。由於其在傳播感染方面的重要作用，這些尖峰蛋白是COVID-19疫苗和治療的主要目標之一。但是當尖峰蛋白的某些片段發生突變時，這些補救措施會逐漸失去效力。現在，研究人員在ACS中央科學雜誌上報告說，他們已經發現了成功針對其他變異較少的片段的小分子。

一些小分子可以將SARS-CoV-2尖峰蛋白鎖定在無害的封閉構型（左），而不是傳染性的開放構型（右）。

穗狀蛋白在攻擊細胞時改變形狀。在它們的”開放”結構中，它們暴露出一個被稱為受體結合域（RBD）的部分，因此它可以附著在人類細胞的ACE2蛋白上。在”封閉”結構中，這個RBD部分被藏在尖峰蛋白內，不能與人類細胞結合。一些COVID-19療法中包含的抗體，或由疫苗或感染刺激的抗體，都是針對RBD結構域的，所以它不能與ACE2結合。然而，冠狀病毒的一些新變種含有RBD片段的突變。這意味著旨在針對該片段的疫苗和抗體療法可能隨著病毒的變異而變得不再有效。

為了解決這個問題，可以將穗狀蛋白中其他不太容易發生突變的部分作為目標。一種可能性是穗狀蛋白中的一個口袋，它被稱為病毒的阿喀琉斯之踵。當這個口袋被游離脂肪酸（FFA）或其他一些化合物佔據時，該蛋白仍被鎖定在其封閉的、無害的構造中。然而，這些化合物並不是合適的治療方法，因為它們並不穩定，或者它們的結合力很弱。因此，Jianhui Huang, Niu Huang,及其同事決定尋找其他缺乏這些缺陷的潛在治療方法。

利用計算機建模，該團隊篩選了一個小分子庫，尋找那些能夠滑入這個口袋並牢牢粘在穗狀蛋白上的小分子，使其保持封閉形狀。然後，研究人員使用表面等離子體共振和其他技術來評估這些分子的類似物，以改善結合和溶解度。

研究小組說，所產生的化合物能夠與原始冠狀病毒以及omicron BA.4變體的尖峰蛋白結合，可以作為開發COVID-19廣譜治療方法的起點。