化學反應設計與發現研究所（WPI-ICReDD）成功地展示了一種被稱為人工力誘導反應（AFIR）的計算方法，它在預測具有高立體選擇性的圍環反應方面的廣泛應用，該方法僅使用目標產品分子的結構。

AFIR方法僅使用量子化學計算就能追溯到恩迪特里奇C甲酯（一種52個原子的天然產品）的反應及其起始材料。資料來源：Tsuyoshi Mita等人，《美國化學會雜誌》。2022年11月30日

對一個分子的立體化學的準確預測，即其組成原子的三維排列對於這種自動反應路徑搜索方法來說是前所未有的。這項研究作為概念證明，AFIR方法有可能發現具有特定立體化學性質的新反應。

在這項研究中，AFIR被用來計算從產品分子到起始材料的逆合成反應，或反向反應。以前，AFIR被用來預測小型、簡單的反應，但準確的立體化學預測是遙不可及的，限制了該技術的適用性。在這項研究中，研究人員克服了這一障礙，將AFIR方法用於稱為周環反應的一類主要化學反應，這些反應在生物過程中很常見，包括維生素D的合成。

北海道大學WPI-ICReDD的研究團隊成員。第一排，從左到右。Yu Harabuchi, Wataru Kanna, Hideaki Takano, Hiroki Hayashi. 下排，從左到右。前田聰，三田剛。資料來源：ICReDD

周環反應的一個關鍵特性是，無論反應是在前向還是後向發生，它們都具有相同的立體化學關係。這使得研究小組能夠使用為後向反應計算的立體化學來準確預測前向反應的立體化學。值得注意的是，AFIR還能夠正確預測打破伍德沃德·霍夫曼規則的反應的立體化學，這些規則通常制約著過環反應的行為。

這項技術能夠預測這些標準規則的例外情況，表明使用這種自動方法發現可能被忽視的非直覺反應的潛力。

使用AFIR方法生成逆合成反應路徑網絡的一般方案。資料來源：Tsuyoshi Mita等人，《美國化學會雜誌》。2022年11月30日

周環反應對於計算工作也是有利的，因為它們是協同的，這意味著所有的斷鍵和造鍵都發生在同一個步驟中。由於這類反應不經過離子中間體，溶劑分子很難改變反應，研究人員可以在計算中忽略溶劑效應。這樣的計算更簡單，因此能夠處理更複雜的分子。在這項研究中，AFIR成功地處理了多達52個原子的分子，是以前研究中分子大小的2.5倍以上。

重要的是，使用AFIR所需要的唯一信息是所需產品分子的結構，因此研究人員可以輸入他們想要製造的分子，並有效地實現回退以尋找有希望的起始材料。擴大AFIR的使用範圍，使其包括更大的分子和立體特異性過程，為自動發現反應開闢了新的途徑。

主要作者Tsuyoshi Mita也被使用自動方法重現具有歷史意義的反應的意義所震撼。

“伍德沃德-霍夫曼規則建立於20世紀60年代，我認為60年後我們能夠使用自動化反應路徑搜索方法來預測具有遵循這些規則的立體化學的反應起始材料，這是非常有意義的，”主要作者Tsuyoshi Mita說。”Endiandric Acid C是由Nicolau在1982年根據Black的生物合成假說合成的，我很高興在這項工作中我們能夠利用量子化學計算重現他們頭腦中的東西。我既是一名有機合成化學家，也是AFIR方法的使用者，在這個項目中，我再次感受到了AFIR方法的力量”。