人類小膠質細胞是存在於大腦中的免疫細胞，西奈山伊坎醫學院的研究人員對其遺傳和分子機制有了前所未有的了解。這種理解可能有助於闡明它們如何促進阿爾茨海默病（AD）的發病和發展。這項研究最近發表在《自然-遺傳學》雜誌上。

研究人員利用通過活檢或屍檢從150名捐贈者那裡收集的新鮮人腦組織發現了21個前瞻性風險基因，他們強調其中一個，即SPI1，是小膠質細胞和AD風險的潛在關鍵調節器。

高級作者、西奈山伊坎醫學院精神病學、遺傳學和基因組學教授、疾病神經組學中心主任Panos Roussos博士說：“我們的研究是迄今為止最大的人類新鮮組織小膠質細胞分析，其遺傳風險因素可能使某人易患阿爾茨海默病。通過更好地了解參與小膠質細胞功能的分子和遺傳機制，我們就能更好地解開控制該功能並導致AD的調節圖景。這種知識反過來又可以為目前沒有有效治療方法的疾病的新型治療干預鋪平道路。”

除了對神經元的發展和維護至關重要之外，小膠質細胞在大腦的免疫反應中發揮著重要作用。儘管先前的研究，包括一些來自西奈山的研究，已經表明小膠質細胞對阿爾茨海默病的遺傳風險和進展很重要，但人們對這種情況背後的表觀遺傳機制了解甚少。

早期的研究大多采用動物或基於細胞系的模型，這些模型不能準確代表大腦中小膠質細胞活動的真正複雜性，因為小膠質細胞很難在人腦中分離出來。由於這些風險變量經常出現在基因組的非編碼區（以前被稱為”垃圾DNA”），分析起來更具挑戰性，所以一直很難將AD的遺傳風險變異與特定的分子功能聯繫起來。

西奈山團隊的解決方案是通過四個大腦生物儲存庫之間的合作，從活檢或屍檢中獲取新鮮的大腦組織，其中三個在西奈山，另一個來自拉什大學醫學中心/拉什阿爾茨海默病中心。“使用來自這些來源的總共150個樣本，我們能夠分離出高質量的小膠質細胞，通過反映健康和神經退行性患者中小膠質細胞的整套調節成分，為遺傳調節提供前所未有的見解，”Roussos博士解釋說。

這一過程–比較來自AD和健康老年患者樣本的表觀遺傳學、基因表達和遺傳信息–使研究人員能夠全面描述小膠質細胞的功能是如何在人類中受到遺傳調節的。作為統計分析的一部分，他們擴大了先前全基因組關聯研究的結果，將確定的AD易感基因變體與特定的DNA調控序列和基因聯繫起來，已知這些基因的失調直接導致了疾病的發展。他們進一步描述了全細胞調控機制，作為確定參與小膠質細胞活動特定方面的遺傳區域的一種方式。

從他們的調查中出現了關於SPI1基因的新知識，該基因已經為科學家所熟知，是調節其他轉錄因子和基因網絡的主要小膠質細胞轉錄因子，與AD有遺傳關係。該團隊正在生成的數據對於破譯小膠質細胞發揮作用的其他神經退行性疾病背後的分子和遺傳奧秘也很重要，包括帕金森病、多發性硬化症和肌萎縮性側索硬化症。

Roussos博士承認，他的團隊仍有許多工作要做，以充分了解已確定的基因如何有助於阿爾茨海默病的發展和進展，以及如何用新的治療方法來針對它們。不過，他的實驗室使用高度精密的儀器對小膠質細胞進行單細胞分析的結果令他大受鼓舞，這些分析正在揭示大腦及其周邊地區不同類型的免疫細胞之間與神經退行性疾病有關的獨特相互作用。“我們通過我們的單細胞數據看到了非常令人興奮的結果，”Roussos博士報告說，“這使我們越來越接近於了解像阿爾茨海默病這樣的遺傳性疾病的基因驅動的變異和細胞特定的相互作用。”