“黑死病”在不到五年的時間裡殺死了多達50%的歐洲人口，是有史以來最大的一次死亡事件。一項新研究發現，有記錄的人類歷史上最黑暗的時期之一給人類帶來了巨大的選擇壓力，改變了某些與免疫有關的基因變體的頻率，影響了我們今天對疾病的易感性。

由芝加哥大學、麥克馬斯特大學和巴斯德研究所進行的這項研究的結果於10月19日發表在《自然》雜誌上。

由鼠疫耶爾森菌（Yersinia pestis）引起的全球大流行的鼠疫在北非、歐洲和亞洲的城市中消滅了30%至60%的人，對人類產生了巨大的影響–顯然還有我們的基因組。

這項研究的共同第一作者、芝加哥大學遺傳醫學教授Luis Barreiro博士說：“這是一種非常直接的方式來評估單一病原體對人類進化的影響。人們猜測了很久，黑死病可能是一個強有力的選擇原因，但在觀察現代人群時很難證明這一點，因為人類在當時和現在之間不得不面對許多其他選擇壓力。解決這個問題的唯一方法是縮小我們所關注的時間窗口。”

在這項研究中，科學家們利用測序技術的最新進展，檢查了來自倫敦和丹麥的200多人的骨骼中的古代DNA樣本，這些人在1340年代末“黑死病”瘟疫席捲該地區之前、期間和之後死亡。利用對一組300個免疫相關基因的定向測序，他們確定了四個基因，根據變體的不同，這些基因可以保護人們免受鼠疫耶爾森菌的侵害或增加對鼠疫耶爾森菌的敏感性。

Barreiro說：“據我所知，這是第一次證明黑死病確實是人類免疫系統進化的一個重要選擇壓力。”

研究小組鎖定了一個與易感性有特別緊密聯繫的基因：ERAP2。擁有一個特定遺傳變體（被稱為rs2549794）的兩個拷貝的人能夠產生ERAP2轉錄本的全長拷貝，因此產生更多的功能性蛋白質，而另一個變體則導致了轉錄本的截斷和非功能性版本。功能性ERAP2在幫助免疫系統識別感染的存在方面發揮著作用。

Barreiro說：“當巨噬細胞遇到一個細菌時，它會把它切成碎片，以便將它們呈現給其他免疫細胞，發出有感染的信號。擁有該基因的功能版本似乎創造了一種優勢，可能是通過增強我們的免疫系統感知入侵病原體的能力。根據我們的估計，擁有兩份rs2549794變體的人比擁有兩份無功能變體的人更有可能在黑死病中倖存下來。”

研究小組甚至還測試了rs2549794變體如何影響活人細胞幫助對抗瘟疫的能力，確定表達該變體兩個拷貝的巨噬細胞與沒有該變體的巨噬細胞相比，在中和鼠疫耶爾森菌方面更有效率。

鼠疫耶爾森菌研究組組長、巴斯德研究所世界衛生組織鼠疫合作中心主任Javier Pizarro-Cerda博士說：“在體外檢查ERAP2變體的影響使我們能夠從功能上測試不同的變體如何影響現代人的免疫細胞在受到活的鼠疫耶爾森菌挑戰時的行為。這些結果支持古代DNA證據，即rs2549794對鼠疫有保護作用。”

研究小組進一步得出結論，對rs2549794的選擇是進化對我們基因組的平衡行為的一部分；雖然ERAP2對黑死病有保護作用，但在現代人群中，同一變體與自身免疫性疾病的易感性增加有關，包括作為克羅恩病的一個已知風險因素。

“像黑死病這樣的疾病和流行病在我們的基因組上留下了影響，就像考古項目要檢測的那樣，”麥克馬斯特大學人類學教授、該研究的共同第一作者Hendrik Poinar博士說。“這是第一次看到大流行病如何改變我們的基因組，但在現代人口中沒有被發現。這些基因處於平衡選擇之下–在數百年的瘟疫流行期間提供了巨大的保護，現在卻變成了與自身免疫有關。過度活躍的免疫系統在過去可能是很好的，但在今天的環境中，它可能沒有那麼大的幫助。”

未來的研究將擴大項目的規模，以檢查整個基因組，而不僅僅是一組選定的免疫相關基因；而且該團隊希望探索影響現代人對細菌的敏感性的基因變體，並將其與這些古代DNA樣本進行比較，以確定這些變體是否也是自然選擇的結果。

“有很多關於病原體如何塑造人類進化的討論，所以能夠正式證明哪些途徑和基因被作為目標，真的有助於我們了解是什麼讓人類適應並存在於今天，”Barreiro說。“這告訴我們使我們在整個歷史上得以生存的機制，以及為什麼我們今天還在這裡。”