創新的生物技術融合了靶向和免疫療法以殺死難治性癌細胞
靶向療法專門附著在致癌蛋白質上並加以抑制，但癌細胞可以迅速進化以對抗其作用。免疫療法是第二類藥物，利用免疫系統來攻擊癌細胞。然而，這些藥物往往不能“看到”癌細胞內部發生的致病變化，而這些細胞從外部看來是正常的。現在，一項新研究描述了一種克服這些限制的策略，該策略基於一些見解。這項研究由紐約大學朗格尼健康中心的科學家們領導。
首先，調查小組認識到，某些被稱為“共價抑製劑”的靶向藥物與它們在癌細胞內的疾病相關蛋白形成穩定的附著物。他們還知道，一旦進入細胞，蛋白質就會被自然分解，並由主要組織相容性複合體（MHC）分子作為小塊（肽）呈現在細胞表面。一旦與MHC結合，肽就會被免疫“監視”系統識別為外來物，如果它們與人體自然產生的蛋白質有足夠的不同。
雖然腫瘤細胞通常會開發出逃避免疫“監視”的方法，但研究人員推斷，與癌症相關的肽目標與共價抑製劑緊密結合，可以作為MHC顯示的“標誌”，被稱為抗體的免疫蛋白識別。然後，該團隊設計了這種抗體，並將其與另一種已知的“招募”T淋巴細胞（免疫系統的“殺手細胞”）的抗體結合起來，形成能摧毀腫瘤細胞的“雙特異性”抗體。
研究報告的共同作者Shohei Koide博士說：“即使基因和其他方面的變化使靶向療法受挫，它們仍然經常附著在癌細胞的目標蛋白上，這種附著可以用來標記這些細胞，以便進行免疫療法攻擊。此外，從概念上講，我們的系統有可能增加任何癌症藥物的療效，當附著在藥物的疾病相關目標上時，組合可以被MHCs顯示出來。” Koide是生物化學和分子藥理學系的教授，也是紐約大學朗貢分校Perlmutter癌症中心的成員。
第一個KRAS阻斷藥物，稱為sotorasib（Lumakras），於2021年5月28日被FDA授予加速批准。根據該批准，sotorasib可用於治療已在附近（局部晚期）或身體遠處（轉移性）擴散的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
這項新研究於10月17日在線發表在美國癌症研究協會的期刊《癌症發現》上，研究人員對兩種美國食品和藥物管理局批准的靶向藥物sotorasib和osimertinib的方法進行了測試。最近在紐約大學朗格尼分校研究人員共同領導的一項研究基礎上獲得批准，sotorasib的作用是附著在被稱為p.G12C的KRAS蛋白的改變形式上，其中一個甘氨酸構件在其結構中被一個半胱氨酸錯誤地取代。這種變化導致KRAS蛋白開關“停留在開啟模式”，並發出異常生長的信號。Sotorasib有效地阻止了這一激活信號的啟動，但癌細胞迅速變得耐受。
在用盤子裡生長的KRAS突變體癌細胞（細胞培養物）進行的實驗中，該團隊的HapImmuneTM抗體能夠識別、招募T細胞，並導致耐藥肺癌細胞被殺死，其中索他拉西布附著在其目標KRAS p.G12C上，並被MHCs顯示。研究小組還開發了雙特異性抗體，與”標記”osimertinib的多肽結合，osimertinib是一種針對其他肺癌中出現的上皮生長因子受體改變形式的藥物，還有一些原型在與其靶點BTK連接時能”看到”藥物伊布替尼，顯示了該技術的”廣泛潛力”，研究人員說。
該研究圍繞著人類細胞內的蛋白質被分解和替換的過程，這是正常生命週期的一部分。伴隨著這一更換過程的是一個檢查系統，其中蛋白質片段被輸送到細胞表面。T細胞檢查這些顯示的複合物，並能注意到，例如，當一個細胞顯示出病毒蛋白時，這是一個細胞被病毒感染的標誌。然後，T細胞指導殺死病毒感染的細胞。
2020年12月18日，FDA批准osimertinib（TAGRISSO）用於腫瘤切除後的輔助治療，用於腫瘤有表皮生長因子受體（EGFR）外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
免疫系統在某些情況下也可以通過它們表面顯示的蛋白質來識別內部正在發生癌變的細胞。然而，由於驅動癌症的蛋白質來自於正常的蛋白質，而癌症和正常片段之間的差異往往很小，所以系統很難將它們區分開來。即使患者發展出能看到這些微小差異的T細胞，腫瘤也會以旨在“耗盡”抗腫瘤細胞的機制來回應。在尋求對抗這些機制的過程中，該團隊的核心認識是，在MHCs顯示的蛋白質中，有一些片段攜帶著被細胞吸收的藥物，這些藥物可以被抗體鎖定。
目前的研究還發現，該團隊的平台對具有不同MHC類型的KRAS p.G12C突變體細胞有效，這些類型也被稱為人類白細胞抗原（HLA）超級類型。通常情況下，MHC/HLA類型和為與某些T細胞相互作用而構建的抗體之間存在著嚴格的配對關係，這有可能限制通過這種方法治療的患者數量。新研究顯示，該團隊的抗體能識別多種MHC/HLA類型，因此，原則上可以在美國40-50%的帶有KRAS p.G12C的腫瘤患者人群中部署。
“我們的結果進一步表明，這些抗體只有在由細胞上的MHCs呈現時才會附著在藥物分子上，因此可以與藥物聯合使用，”研究的共同通訊作者、紐約大學朗格尼健康中心Perlmutter癌症中心主任Benjamin G. Neel博士說。“當與這種抗體結合使用時，一種特定的藥物將只需要標記癌細胞，而不是完全抑制它們。這創造了以較低劑量使用藥物的可能性，可能是為了減少共價抑製劑有時出現的毒性。”
展望未來，該研究小組計劃在活體動物模型中研究他們的平台，並使用更多的藥物和它們所針對的疾病相關蛋白片段。