對小鼠的新研究闡明了疼痛神經元如何保護腸道免受損害。疼痛是進化過程中檢測傷害和讓我們知道有問題的最有效機制之一。它就像一個警告系統，告訴我們要停下來並關注我們的身體。

但如果疼痛不僅僅是一個單純的報警信號呢？如果疼痛本身就是一種保護形式呢？

由哈佛大學醫學院的研究人員領導的一項新研究表明，小鼠的情況很可能就是這樣。

這項令人驚訝的研究顯示，小鼠腸道中的疼痛神經元在正常情況下調節保護性粘液的存在並在炎症狀態下刺激腸道細胞釋放更多粘液。這項研究已於當地時間10月14日發表在《Cell》上。

這項研究工作描述了一個複雜的信號級聯的步驟，表明疼痛神經元跟含有粘液的腸道細胞（被稱為小腸細胞）進行了直接串聯。

“事實證明，疼痛可能以更直接的方式保護我們，而不是其檢測潛在傷害和向大腦發送信號的經典工作。我們的工作顯示了腸道中介導疼痛的神經是如何與附近的腸道上皮細胞對話的，”這項研究的高級調查員Isaac Chiu說道，“這意味著神經系統在腸道中的主要作用不僅僅是給我們帶來不愉快的感覺，它是腸道屏障維護的一個關鍵角色，也是炎症期間的保護機制。”Chiu是HMS的Blavatnik研究所的免疫生物學副教授。

一次直接的對話

我們的腸道和呼吸道上佈滿了卵巢細胞。腺泡細胞因其杯狀外觀而得名，它含有由蛋白質和醣類組成的凝膠狀粘液作為保護層，以此來保護器官表面免受磨損和損害。新研究發現，當跟腸道中的痛覺神經元直接互動而觸發時，腸道吞嚥細胞會釋放保護性粘液。

在一組實驗中，研究人員觀察到，缺乏疼痛神經元的小鼠產生的保護性粘液較少，其腸道微生物組成發生了變化–一種被稱為菌群失調的有益和有害微生物的不平衡。

為了澄清這種保護性串擾是如何發生的，科學家們分析了疼痛神經元存在和不存在的情況下吞嚥細胞的行為。

他們發現，腺泡細胞的表面含有一種叫做RAMP1的受體，確保細胞能對鄰近的疼痛神經元作出反應，這些神經元被飲食和微生物信號及機械壓力、化學刺激或溫度的劇烈變化激活。

實驗進一步表明，當神經元受到刺激時，這些受體跟附近疼痛神經元釋放的一種叫做CGRP的化學物質連接。研究人員發現，這些RAMP1受體還存在於人類和小鼠吞嚥細胞中從而使它們對疼痛信號有反應。

實驗進一步表明，某些腸道微生物的存在激活了CGRP的釋放以維持腸道的平衡。

Chiu說道：“這一發現告訴我們，這些神經不僅被急性炎症觸發，而且在基線上也被觸發。只要有普通的腸道微生物在身邊，似乎就會使神經發癢並導緻小腸細胞釋放粘液。”

Chiu表示，這種反饋迴路確保了微生物向神經元發出信號，神經元調節粘液，而粘液則保持腸道微生物的健康。

研究顯示，除了微生物的存在，飲食因素也在激活疼痛受體方面發揮了作用。當研究人員給小鼠服用辣椒素時，小鼠的疼痛神經元迅速被激活，這導緻小腸細胞釋放大量的保護性粘液，而辣椒素是辣椒中的主要成分，它能引發強烈的急性疼痛。

相比之下，缺乏疼痛神經元或消化道細胞CGRP受體的小鼠更容易患結腸炎，這是一種腸道炎症的形式。這一發現可以解釋為什麼腸道菌群失調的人可能更容易患結腸炎。

當研究人員給缺乏疼痛神經元的動物注射疼痛信號CGRP時，小鼠的粘液分泌迅速改善。即使在沒有疼痛神經元的情況下，這種治療也能保護小鼠免受結腸炎的影響。

這一發現表明，CGRP是導致保護性粘液分泌的信號級聯的一個關鍵煽動者。

研究的論文第一作者、Chiu實驗室的博士後研究員Daping Yang說道：“疼痛是腸道慢性炎症的常見症狀如結腸炎，但我們的研究表明，急性疼痛也起到了直接的保護作用。”

抑制疼痛可能帶來的弊端

該團隊的實驗顯示，缺乏疼痛受體的小鼠在結腸炎發生時的損傷也更嚴重。

研究人員表示，鑑於止痛藥經常被用來治療結腸炎患者，考慮阻斷疼痛可能帶來的不利後果可能非常重要。

Chiu說道：“在患有腸道炎症的人中，主要症狀之一是疼痛，所以你可能認為我們想治療和阻斷疼痛以減輕痛苦。但這種疼痛信號的某些部分可能作為一種神經反射被直接保護，這就提出了重要的問題，即如何以一種不會導致其他傷害的方式仔細管理疼痛。”

此外，研究人員表示，一類抑制CGRP分泌的常見偏頭痛藥物可能通過乾擾這種保護性疼痛信號而損害腸道屏障組織。

“鑑於CGRP是小腸細胞功能和粘液分泌的媒介，如果我們長期阻斷偏頭痛患者的這種保護機制，如果他們長期服用這些藥物，會發生什麼？”Chiu反問道，“這些藥物是否會干擾粘膜和人們的微生物組？”

卵巢細胞在腸道中有多種其他功能。它們為抗原–在病毒和細菌上發現的啟動身體保護性免疫反應的蛋白質–提供了一個通道，並且它們會產生抗菌化學物質，這樣可以起到保護腸道免受病原體感染的作用。

“從我們目前的工作中產生的一個問題是，疼痛纖維是否也調節這些其他功能的吞嚥細胞，”Yang說道。

另外，他還補充稱，另一條調查路線是探索CGRP信號通路的中斷並確定故障是否在具有炎症性腸病遺傳傾向的患者中起作用。