一個國際研究小組證明，經過改造的酵母細胞可以合成生產關鍵的癌症藥物– 長春鹼（vinblastine）。在2019年的整個夏季和秋季，一些癌症患者的治療被打斷了。原因是缺乏關鍵的化療藥物長春鹼和長春新鹼（vincristine），這些藥物用於治療幾種形式的癌症。這些藥物是從長春花植物的葉子中提取的，沒有替代品。長春鹼（又稱長春花鹼）是一種由該植物的活性成分文多林和長春質鹼組成的化合物，可以抑制癌細胞的分裂。

儘管這種植物很常見，但製造1克長春鹼需要多達2000公斤的干葉。這些材料的供應延遲是造成2019年短缺的主要原因，這種短缺一直持續到2021年。

來自丹麥技術大學和其他國際組織的科學家們對酵母進行了基因改造，以生產文多林和長春質鹼。此外，他們還能夠提純和耦合這兩種前體，以創造出乙烯利。因此，已經發現了一種生產這些藥物的新的合成方法。研究人員的發現最近發表在《自然》雜誌上。

這項研究可能會產生完全不受影響作物種植的因素（如植物疾病和自然災害）的新的文多林、長春質鹼和其他生物鹼來源。據DTU Biosustain高級研究員、新論文的主要作者張傑說，由於製造這些化合物的基本成分是麵包酵母和簡單的可再生底物，因此生產也不容易受到大流行病和全球物流挑戰的影響。

“在過去的幾年裡，我們已經看到了這些藥物在市場上出現了幾次短缺的情況。這些事件發生的頻率越來越高，並且很可能在未來再次發生。當然，我們設想為這些和其他分子建立新的供應鏈。這個結果是一個概念證明，在擴大規模和進一步優化細胞工廠，以具有成本效益的方式生產這些成分方面，還有很長的路要走。”

抗癌藥物的可能新供應鏈

除了是第一個展示這些抗癌基本藥物的全新供應鏈的研究，該研究還展示了插入微生物細胞工廠的最長的生物合成途徑–或”裝配線”。據張傑說，後者本身就是一個很有希望的結果。

長春鹼屬於所謂的單萜類吲哚生物鹼（MIAs）。MIAs具有很強的生物活性，對治療各種疾病很有幫助。然而，它們是高度複雜的分子，因此，很難合成生產。這項研究旨在證明研究人員可以做到這一點。

“為了證明微生物製造所有MIAs的可行性，我們選擇了植物化學中已知的最複雜的化學品之一。當我們在2015年開始的時候，我們並不知道製造長春鹼所需的全部途徑。我們也沒有意識到社會所面臨的短缺問題。這是我們所知道的最長的路徑，我們知道它很可能編碼了30多個酶促反應。最大的挑戰是如何用30多個步驟對單個酵母細胞進行編程，並確保重新編程後的細胞能按需要發揮功能，同時能夠維持自身。這是主要的挑戰，也是我們研究的最大部分。”張傑說：“這一點都不簡單。”

丹麥技術大學的高級研究員和該研究的通訊作者之一Michael Krogh Jensen補充說：“我們必須在細胞的裝配線上安排合適的’人員’。我們還需要來自酵母細胞中已有的其他裝配線的補充，以使其順利工作。我們需要所謂的輔助因子。你還需要確保，與此同時，細胞中其他基本功能的起始材料也要到位。”

該團隊進行了56次基因編輯，將31個步驟的生物合成途徑編入麵包酵母。儘管這項工作很困難，而且還需要做更多的工作，但作者預計，酵母細胞將成為一個可擴展的平台，在未來生產3000多種自然發生的MIAs和數百萬種新的自然類似物。

“在這個項目中，我們正在尋找製造人類健康所必需的複雜化學的新方法，儘管該技術也可能在農業和材料科學中有用。生物技術提供了一些令人興奮的東西，因為化學合成難以規模化，而且自然資源是有限的。我們認為需要第三種方法。發酵或全細胞製造。”Michael Krogh Jensen說：“將自然界中已知的裝配線插入微生物細胞中，使細胞能夠生產其中一些複雜的化學品。”

據作者稱，在他們的新平台上現在可能生產的許多新的基本MIA中，有化學治療藥物長春新鹼、伊立替康和托泊替康。所有這些藥物都與長春鹼一起被列入世界衛生組織的基本藥物清單。

酵母細胞在藥品生產中顯示出了前景

這項研究進一步強調了合成生物學的最新發展，其中工程酵母被用於藥品生產。細胞工廠現在可以生產的其他分子包括治療癌症、疼痛、瘧疾和帕金森病的潛在藥物。

利用廉價和可再生的基質在工業規模的發酵器中生產原本來自植物的藥物，可能會緩解未來的短缺，並創造一個獨立於養殖或稀有生物的更可持續的經濟。

通訊作者Jay D. Keasling是加州大學伯克利分校化學與生物分子工程系教授和DTU Biosustain的科學主任，長期以來一直是合成生物學的先驅，在利用合成生物學生產基本分子方面處於領先地位。例如：2003年，他成功地設計了大腸桿菌來生產抗瘧藥物青蒿素的前體。後來，他將整個途徑設計到酵母細胞中，就像現在酵母細胞可能被用來生產文多林和長春質鹼。

“我們在酵母中構建的代謝途徑是迄今為止在微生物中重組的最長的生物合成途徑。這項工作表明，非常長和復雜的代謝途徑幾乎可以從任何生物體中提取，並在酵母中重組，以提供急需的治療藥物，而這些藥物用合成化學方法合成起來太複雜了。由於酵母本身是可擴展的，這種工程化的酵母有一天可以提供長春鹼以及這個天然產品系列中的其他3000個相關分子。這不僅會增加供應量並降低消費者購買這些產品的成本，而且生產也是環保的，因為它消除了從敏感的生態系統中收穫有時是罕見的植物來獲得這些分子的需要。”