這可能是COVID最令人費解的古怪地方：當一些受感染的人只有輕微的、類似流感的症狀時，在另一些人身上，COVID-19卻會演變成嚴重的疾病、殘疾乃至死亡。9月21日發表在《自然》上的一篇新研究論文可能解釋了這種二分法的遺傳基礎。

科學家們在他們的最新研究中表明，具有先前與阿爾茨海默病有關的基因變體的小鼠在感染SARS-CoV-2時其死亡的風險更大。此外，一項回顧性分析表明，在整個大流行病期間，具有這些相同基因變體的病人更有可能死於COVID。由於世界上有3%的人口擁有這些基因變體，這些發現可能對全世界數以億計的人產生影響。

研究人員Sohail Tavazoie指出：“顯然，年齡、性別和某些先決條件（如糖尿病）會增加有害結果的風險，但這些因素並不能完全解釋COVID的各種結果。這是我們第一次看到如此常見的遺傳變異跟COVID的死亡率有關。”

對APOE的仔細研究

在以往的研究中，Tavazoie的實驗室研究了一種叫做APOE的基因，該基因在癌症轉移中起作用。在發現該基因抑制黑色素瘤的擴散並調節抗腫瘤免疫反應後，Tavazoie和他的團隊開始更仔細地研究其不同的形式或等位基因。儘管大多數人都有一種叫做APOE3的形式，但40%的人口至少攜帶一個APOE2或APOE4變體的副本。患有APOE2或APOE4的人產生的蛋白質跟APOE3的蛋白質有一或兩個氨基酸的差異。

僅僅一個或兩個氨基酸就有差別。值得注意的是，患有APOE4的人患阿爾茨海默氏症和動脈硬化的風險更大。另外，Tavazoie和他實驗室的博士後Benjamin Ostendorf已經證明，APOE4和APOE2會影響對黑色素瘤的免疫反應。隨著COVID-19大流行的進展，Tavazoie和Ostendorf開始思考APOE變體是否也會影響COVID的結果。“我們只看了非感染性疾病。但如果APOE變異體也使人們容易受到感染性病原體如SARS-CoV-2的影響呢？他們會不會對病毒造成不同的免疫反應？”Tavazoie說道。

為了調查這些問題，Tavazoie及其同事首先將300多只被設計為攜帶人類APOE的小鼠暴露在由同事Hans-Heinrich Hoffmann和Charles M. Rice製作的小鼠適應版本的SARS-CoV-2中。他們發現帶有APOE4和APOE2的小鼠比帶有更常見的APOE3等位基因的小鼠更容易死亡。該研究的論文第一作者Ostendorf說道：“結果是驚人的。APOE基因中僅僅一兩個氨基酸的差異就足以導致出現COVID的小鼠生存的重大差異。”

此外，擁有APOE2和APOE4的小鼠其肺部會出現更多的病毒複製並會有更多的炎症和組織損傷跡象。在細胞水平上，科學家們發現APOE3似乎減少了進入細胞的病毒量，而其他變體的動物對病毒的免疫反應不太有力。Ostendorf說道：“綜合來看，這些結果表明，通過調節免疫反應和防止SARS-CoV-2感染細胞，APOE基因型以兩種方式影響著COVID的結果。”

邁向臨床實踐

實驗室接下來轉向了回顧性的人類研究。在對英國生物庫的13000名患者進行分析時，研究小組發現，擁有兩個APOE4或APOE2拷貝的人比擁有兩個APOE3拷貝的人更可能死於COVID。

Tavazoie強調，沒有證據表明只攜帶其中一個等位基因的40%的人風險會增加。此外，他說那些有兩個APOE2或APOE4等位基因的人今天的風險可能比數據顯示的要低。“疫苗接種改變了這一情況。英國生物銀行的數據跨越了大流行的時間，許多早期死亡的人如果接種了疫苗，很可能會得到保護，”Tavazoie說道。

展望未來，Tavazoie希望看到關於APOE和獨特的COVID結果之間的聯繫的前瞻性研究。“我們已經邁出了第一步，但為了在臨床上有用，這些結果將需要在前瞻性人體試驗中進行評估，這些試驗對個人的APOE基因型進行測試並考慮到疫苗接種的可用性，這在大流行的早期是不存在的，並且還會改善不同APOE基因型的COVID結果，”他說道。

如果未來的研究證實了APOE和COVID結果之間的聯繫，那麼臨床醫生可能會建議將APOE4或APOE2的人優先考慮接種疫苗、增強劑和抗病毒療法。篩查APOE是相當常規和便宜的，許多人已經知道他們的APOE變體，因為23andMe等商業基因測試用它來衡量阿爾茨海默病的風險。而與此同時，Tavazoie警告稱，篩查跟阿爾茨海默病有關的基因變體並非沒有道德障礙，這是因為許多人寧願不知道他們是否容易患一種不可治癒的神經退行性疾病。

就其自身而言，Tavazoie還計劃仔細研究APOE如何跟各種生物系統互動，比如APOE4、阿爾茨海默病和COVID之間的聯繫提出了這種基因可能在一些COVID患者出現的神經認知並發症中發揮作用的可能性。