據ArsTechnica報導，從來沒有得過新冠的人被叫作“COVID virgins”或“Novid”。這些人免疫力的秘密是否可以在他們的基因中找到？它是否能成為對抗病毒的關鍵？在COVID-19大流行病的早期，來自世界各地的科學家們組成了一個小型的、緊密的團體，成立了一個國際聯盟，稱為COVID人類遺傳工作，其目標是尋找一種遺傳解釋，以說明為什麼有些人在感染COVID後變得嚴重，而其他人卻只得了一個輕微的鼻炎病例。

一段時間後，該小組注意到有些人根本沒有被感染–儘管反復和密集的接觸。最耐人尋味的案例是那些真正生病並最終進入重症監護室的人的伴侶。紐約洛克菲勒大學的臨床微生物學家András Spaan說：“我們了解到這些人的一些配偶–儘管照顧他們的丈夫或妻子，但沒有獲得口罩–顯然沒有被感染。”

Spaan的任務是建立項目的一個分支，以調查這些看起來有免疫力的人。但是他們必須先找到足夠的人。因此，該團隊在《自然-免疫學》上發表了一篇論文，其中概述了他們的努力，最後一行謹慎地提到，“歡迎來自世界各地的受試者”。

Spaan說，回應是壓倒性的。他說：“我們真的收到了成千上萬的電子郵件。踴躍報名的人數迫使他們建立了一個多語種的在線篩選調查。到目前為止，他們已經有來自世界各地的大約15000份申請。”

這些人可能有預先存在的免疫力的理論得到了歷史實例的支持。有一些基因突變賦予了對艾滋病毒、諾瓦克病毒和一種導致復發性瘧疾的寄生蟲的自然免疫力。該團隊認為，為什麼COVID會有什麼不同呢？然而，在免疫學的漫長歷史中，對感染的先天抵抗力是一個相當新的和深奧的概念。甚至只有少數科學家對此感興趣。加拿大麥吉爾大學醫學系副教授Donald Vinh說：“這是一個小眾的領域，即使在醫學和研究領域，它也是一個有點被忽視的概念。”他說，遺傳學家不承認它是正確的遺傳學，免疫學家也不承認它是正確的免疫學。儘管有一個明確的治療目標。Vinh說：“如果你能找出某人不能被感染的原因，那麼，你就能找出如何防止人們被感染。”

但是，尋找有免疫力的人是一項越來越棘手的任務。雖然許多人自願參加，但只有少數人符合狹義的標準，即可能遇到過病毒但沒有針對它的抗體（這將表明感染）。最有希望的候選人是那些不顧一切邏輯，在處於高風險的情況下沒有感染COVID的人：經常接觸COVID陽性患者的醫護人員，或者那些與被確認為感染者的人生活在一起，或者甚至更好，與他們同床共枕的人。

當該團隊開始尋找合適的人時，他們的工作也與大規模的疫苗接種計劃相悖。“一方面，很多人正在接種疫苗，這很好，不要誤會我的意思，”Vinh說。“但這些人並不是我們想要的人。另一方面，尋找未接種疫苗的人，確實招來了一些邊緣人群。”在號召後湧入的數千人中，約有800至1000名志願者符合這一嚴格的標準。

然後，高度傳染性的Omicron變體到來。“Omicron真的毀了這個項目，我必須對你說實話，”Vinh說。它極大地減少了他們的候選人庫。但斯帕安從一個更積極的角度看待omicron的：一些人並沒有感染omicron變體，這確實支持了先天抵抗力的存在。

在大西洋彼岸的愛爾蘭都柏林，該小組的另一名成員–都柏林聖三一大學的比較免疫學教授Cliona O’Farrelly–著手在都柏林的一家醫院招募醫護人員。在她設法組建的隊列中，omicron確實給工作帶來了麻煩–在他們送去測序的人中，有一半人的DNA最終被感染了變體，使他們的假定抵抗力消失了。為了宣傳他們的研究並找到更多合適的人， O’Farrelly參加了電台節目，並將這一呼籲擴大到全國其他地區。再次，民眾熱情高漲。超過16000人站出來，聲稱自己已經戰勝了感染。她說：“我們現在正試圖處理所有這些問題。我希望我們能從這些人中得到一兩百個，這將是令人難以置信的寶貴財富。”

現在他們有了一個相當大的隊列，該小組將採取雙重方法來尋找抗性的遺傳解釋。首先，他們將通過計算機盲目地運行每個人的基因組，看看是否有任何基因變異開始頻繁出現。同時，他們會專門查看他們懷疑可能是罪魁禍首的現有基因清單–如果與平常不同，就會有理由推斷出耐藥性。一個例子是編碼ACE2受體的基因，ACE2受體是細胞表面的一種蛋白質，病毒利用它來滑入細胞內部。

該聯盟在全世界有大約50個測序中心，從波蘭到巴西再到意大利，數據將在這些地方進行分析。雖然招收志願者的工作仍在進行，但在某一時刻，他們將不得不決定他們有足夠的數據來深入開展研究。Spaan說：“那將是我們有明確的基因突變的人，在生物學上有意義的時刻。”

一旦他們想出了一個候選基因的名單，接下來就是縮小範圍，把這個名單縮小。他們將逐一審查該名單，在細胞模型中測試每個基因對防禦COVID的影響。Vinh估計，這一過程將需要4到6個月。

該項目的全球性質可能產生另一個複雜問題；隊列將是大規模的異質性。斯拉夫語國家的人不一定具有與東南亞人種相同的賦予抗性的遺傳變異。Spaan再次認為這種多樣性是一個優點：“這意味著我們可以在我們的分析中糾正種族來源，”他說。但這也意味著，Vinh說，他們不只是在’大海撈針’–你在尋找金針、銀針和銅針。”

賦予免疫力的不太可能是一個基因，而是一系列的基因變異組合。“我不認為這將歸結為Excel表上的一句話，即’這就是基因’，”Vinh說。“如果它恰好是一個單一的基因，我們將感到震驚。”

在所有這些工作完成後，自然遺傳抗性很可能會被證明是極其罕見的。儘管如此，如果他們找到了保護性基因，這可能有助於為未來的治療提供信息。有充分的理由這樣想。在20世紀90年代，肯尼亞內羅畢的一群性工作者違背了所有的邏輯，在三年的跟踪測試中沒有感染艾滋病毒。人們發現，一些人攜帶一種基因突變，產生一種被稱為CCR5受體的蛋白質的混亂版本，這是HIV用來進入細胞並複制自身的蛋白質之一。這種突變意味著HIV無法附著在細胞上，從而產生自然抵抗力。這啟發了馬拉韋羅，一種用於治療感染的抗逆轉錄病毒藥物，以及最有希望”治愈”艾滋病毒的方法，其中兩名患者接受了來自攜帶突變的捐贈者的干細胞移植，成為無艾滋病毒的人。

也有可能是遺傳學並不能說明那些不顧一切抵抗感染的人的全部情況。對一些人來說，他們受到保護的原因可能反而在於他們的免疫系統。在大流行的第一波期間，倫敦大學學院病毒免疫學教授Mala Maini和她的同事們密集地監測了一組醫療保健人員，這些人理論上可能已經感染了COVID，但由於某種原因沒有感染。該小組還研究了另一組人的血樣，這些血樣在大流行之前就已經採集了。在仔細檢查這兩組人的樣本時，Maini的團隊發現他們的血液中有一種“秘密武器”：記憶T細胞–形成對“外來入侵者”的第二道防線的免疫細胞。她的團隊在2021年11月發表在《自然》雜誌上的論文中假設，這些細胞由於以前與其他冠狀病毒（如導致普通感冒的病毒）打交道而處於休眠狀態，可能對SARS-CoV-2提供交叉保護。

其他研究支持這些交叉反應的T細胞存在的理論，並可能解釋為什麼有些人避免感染。Maini將這些記憶T細胞可能快速攻擊SARS-CoV-2的方式比作駕駛一輛汽車。如果這輛車與你以前開過的車不一樣–對一個終身自動駕駛的人來說是一輛手動擋車，那麼你就需要花點時間來掌握控制方法。但假設原有的T細胞習慣於自動駕駛，而遇到SARS-CoV-2就像跳上了自動駕駛的座位，你就可以知道它們會如何發起更快、更強的免疫攻擊。

以前的季節性冠狀病毒感染可能會產生提供這種預先存在的免疫的T細胞。但Maini指出了一個關鍵的注意事項：這並不意味著你可以在你攜帶這些T細胞的潛在基礎上跳過疫苗。

最近，Maini和她的同事Leo Swadling發表了另一篇論文，研究了志願者呼吸道中的細胞，這些細胞在大流行之前被取樣和冷凍。他們認為，如果感染這麼快就被關閉了，那麼負責的細胞肯定已經準備好了，並在感染的第一個跡像中等待。這項研究的隊列很小，只有10個人，但是10個人中的6個人有交叉反應的T細胞存在於他們的氣道中。

在她的研究基礎上，Maini正與牛津大學的研究人員合作開發一種疫苗，專門誘導氣道粘膜中的這些T細胞，它不僅可以提供對SARS-CoV-2的廣泛保護，而且可以保護各種冠狀病毒。這種疫苗可以阻止COVID病毒從現有的疫苗中逃脫，因為雖然刺突蛋白–目前疫苗的重點–有可能變異和改變，但T細胞針對的是所有人類和動物冠狀病毒中高度相似的病毒片段。

而粘膜疫苗可以為鼻子和喉嚨中的這些T細胞做好準備，這是感染的原點，使COVID有可能獲得最壞的機會紮根。“我們相當樂觀，這種方法可以提供更好的保護，防止新出現的變種，最好也能防止新的動物人畜共患病毒的轉移，”Maini說。

至於Spaan和他的團隊，他們也不得不考慮這樣一種可能性，即經過努力，對SARS-CoV-2的基因抵抗變成了一種白日夢。“這是我們的恐懼–我們將做這一切，但我們將一無所獲，”Vinh說。“那也沒關係。因為這就是科學，對嗎？”另一方面，O’Farrelly對他們會找到一些東西抱有毫不動搖的樂觀態度。“你不能讓人們死亡，而不在光譜的另一端有相應的東西。”