通過模擬人類患病的環境、有毒害物質侵襲甚至飲食結構、行為模式，或直接用技術敲掉模式生物的單個基因，耐心觀察。模式生物可以代替人類生病、試藥、探索先進的醫學理論。日前，廣東省人民醫院費繼鋒教授團隊聯合華大生命科學院研究院、武漢大學等多個科研團隊，在國際頂級學術期刊《科學》（《Science》）上發表了題為：利用時空轉錄組技術解析蠑螈大腦再生的關鍵幹細胞亞型的研究論文。

該研究揭示了啟動蠑螈大腦再生的重要“開關”，並有望破解再生修復人類神經系統的奧秘，為治療帕金森、阿爾茨海默病、腦外傷提供最有效的臨床方案。

破解神經系統再生難題

科學家在蠑螈身上找到了鑰匙

費繼鋒教授告訴南都記者，人類的大腦是人體中最為複雜的器官，不論是腦損傷（外傷、缺血、窒息因素導致的腦細胞凋亡）還是腦退行性病變（衰老導致的神經細胞凋亡）時至今日依然是不可逆轉的醫學難題。

現階段，醫學界利用大鼠、靈長類動物構建的腦損傷模型，大多停留在藥物試驗階段。生物本身的腦損傷不會自行修復，實驗室也僅僅是在反复地使用藥物、醫學技術來觀察這些治療方案對腦損傷的治療效果。

這個萌萌的生物，有這超強的再生能力。

“而蠑螈是目前已知的四足脊椎動物再生的冠軍，我們利用蠑螈可近乎完美修復受損大腦的這一特點。找到了啟動大腦再生修復的’種子’細胞，並且繪製了大腦再生過程的藍圖。”費繼鋒透露，研究團隊首先在外形獨特、可愛，具有強大的再生能力的墨西哥鈍口螈（也叫六角恐龍）的頭部鑿開一個孔洞，並取出一部分蠑螈的腦組織。隨後利用有著“超廣角百億像素生命照相機”的時空組學技術對蠑螈進行深度觀察，在兩年半的反複試驗、觀察過程中，研究團隊首先觀察到了蠑螈在大腦受損兩天就出現了大腦再生的關鍵幹細胞亞型，並在隨後的兩個月時間內，這些幹細胞會完成這一受損大腦的自我修復過程。同時，團隊還發現了介導蠑螈大腦損傷後再生的關鍵“種子”細胞”以及機制。

研究團隊觀察到的蠑螈大腦再生過程。

“最為關鍵的一點在於，我們描繪了此類幹細胞亞群重構損傷神經元的過程，並發現腦再生與發育過程具有一定的相似性，為認知腦結構和發育過程提供助力，為神經系統的再生醫學研究和治療提供新的方向。”

蠑螈強大的再生能力

為大腦再生提供了思路

費繼鋒表示，在自然界，包括人類在內的大量生物體具有較強的自我再生能力。比如造血系統，每天就會再生大量的血紅細胞幫助攜帶氧氣、養分，再比如人類的肝臟、皮膚，在受到一定創傷後，也有強大的自我修復能力。其他生物如渦蟲、蚯蚓、壁虎等，同樣具有再生能力。壁虎能夠斷尾再生，渦蟲被剁碎成了200份，能再生成200個獨立個體。

蠑螈再生過程。

但是如果人類不幸斷肢，傷口會慢慢癒合卻不會長出新的肢體。如果器官發生病變或損傷，則需要依賴器官移植進行治療。神奇的是，墨西哥鈍口螈不僅能夠再生四肢、尾巴、眼睛、皮膚以及肝臟等器官，甚至還可以再生大腦，也因此被科學家們作為重要的模式生物來研究再生的相關難題。

在物種進化上的位置越低，其再生能力就越強。渦蟲、蚯蚓這樣的低階進化物種，其再生能力可能不足以供人類借鑒。但同樣作為脊椎動物的蠑螈，其活躍基因與人類一樣約為2-3萬個，其有65%-70%的基因與人類契合。蠑螈的強大再生能力，更值得基礎醫學領域去深入研究。

費繼鋒教授團隊正在觀察蠑螈。

費繼鋒教授表示，本研究首先鑑定了在蠑螈大腦損傷後，參與再生的關鍵的“種子”細胞：一類不同於大腦成體神經乾細胞，但與發育早期幹細胞狀態非常相似的亞群。進一步通過比較腦再生以及發育過程中的干細胞分化路徑以及相應的分子調控網絡，發現再生過程實際上是腦發育的重現。即蠑螈在大腦再生的過程中，能夠實現腦神經乾細胞的返老還童，進一步通過與胚胎時期大腦發育相似的細胞及分子機制修復再生損傷的大腦。未來的研究工作將基於此研究的成果，繼續探尋啟動人類大腦再生的關鍵開關，以期實現人類腦損傷後原位再生。

深入研究蠑螈再生機制，還有望解決一系列醫學難題。據悉，蠑螈強大的再生能力也將成為現代醫學領域解決衰老問題的一個思路。“我們已知蠑螈有著強大的再生能力，而再生出來的細胞、組織又都是年輕的有活力的細胞。如果我們能夠建立一套誘導細胞剝除的體系，讓蠑螈時不時替換自身10%的陳舊細胞、組織，再生出新的細胞。那其身上的細胞始終處於新鮮、活力狀態的話，勢必就克服了衰老帶來的細胞凋亡甚至死亡問題。”

說說小眾模式生物-蠑螈

此次費繼鋒教授研究的模式生物墨西哥鈍口螈（因它們僅在墨西哥中部的霍奇米爾科湖和澤爾高湖這兩個湖泊之中有所分佈）、大鈍口螈。在萌寵界還有一個別稱——“六角恐龍”。它們是蠑螈科中唯一幼體性成熟的兩棲類動物。啥意思呢？就是其一直保持幼態，具備極強的再生能力。保持幼體性成熟的鈍口螈一般可活10～15年，多的能到25年。其幼體一生都在水中生活，且在水中進行產卵。它們還有一個特徵—體色多變：據不完全統計，全世界有三十來種顏色的鈍口螈，最常見的大體是普通體色、黑眼白化種、白眼白化種、白眼金黃體色和全黑體色等五種。

萌萌的蠑螈，還是一種非常不錯的模式生物，它能代替人類生病，為人類的健康找藥、找醫療方案。

費繼鋒教授結合蠑螈中樞神經系統的再生優勢，集中攻關中樞神經系統再生修復機制研究。

鈍口螈擁有類似於蕨類植物的不封閉腮結構，這與魚類、蝌蚪倒是很相似。但與眾不同的是，鈍口螈頭部兩側常分佈著三根腮，通常呈紅色，卻也會隨著食物的不同而有所改變。它們會利用皮膚來幫助呼吸，繼而再將吸入的空氣轉入肺部。

費繼鋒教授和墨西哥鈍口螈已有20多年的緣分了，早在攻讀博士學位期間，他與國際頂尖組織器官再生領域科學家Elly Tanaka教授（之後是我的博士後合作導師）課題組，在一起每週一次開展聯合課題討論會。從接觸之初就被這個可愛的小動物的神奇能力深深吸引，在之後長期聯合組會討論中的耳濡目染的熏陶下，愈發好奇為何蠑螈具有人類所不具備的強大組織器官再生能力？在完成了博士論文之後，費繼鋒決定加入Tanaka課題組，研究方向從利用哺乳動物大腦發育轉至利用兩棲動物探索大腦再生機制。從大腦發育（初建）以及再生（重建）兩個角度，去挖掘包括人類在內的哺乳動物為何不能再生修復損傷的大腦。

費繼鋒教授。

墨西哥鈍口螈是一個小眾化的模式生物，利用其作為研究對象的課題組在全球範圍內不超過一百家。與醫學領域常用的小鼠比較，存在遺傳工具及資源匱乏的情況，嚴重限制了對於再生機制的深入剖析。在博士後期間，在蠑螈中首次基於基因編輯技術，建立了一系列目標基因遺傳操作以及目標細胞類型遺傳示踪模型。

歸國後，費繼鋒教授在國內建立了世界領先的以墨西哥鈍口螈為模型研究組織器官損傷再生的獨特實驗平台。近年來，與Tanaka教授等多個研究團隊合作，解析了墨西哥鈍口螈全基因組，是目前人類所測序的最大動物基因組之一。目前，實驗室主要利用所構建的一系列技術體系，結合蠑螈中樞神經系統的再生優勢，集中攻關中樞神經系統再生修復機制研究，將研究成果與臨床需求緊密結合，希望早日能夠開發出改善人類大腦再生的有效藥物。

采寫：南都記者王道斌通訊員郝黎張藍溪靳婷