由弗朗西斯-克里克研究所的科學家領導的新研究提出了一個關於癌症如何發展的新假說。受75年前一項被遺忘的研究的啟發，這項研究探討了空氣污染如何推動非吸煙者肺癌的發展，並揭示了健康組織中預先存在的突變可以通過環境觸發因素而促使腫瘤擴散。

新研究最初是為了探索空氣污染和肺癌之間的關係。大量的流行病學研究報告稱，居住在空氣污染較嚴重地區的非吸煙者的肺癌發病率較高。但這種關聯從來沒有完全跟目前關於癌症如何發展的理論相吻合。

現代科學的一般觀點是，大多數腫瘤是從健康細胞開始的，該細胞的DNA發生了突變性損傷，然後導致了癌症的生長。如煙草煙霧被認為是如何通過破壞肺部細胞的DNA而導致肺癌的。

這一理論的問題是，研究人員從未能最終證明空氣污染如何直接損害細胞的DNA。實驗室測試已經很難顯示一般的空氣污染導致肺細胞的DNA突變損傷。

事實上，一些已知的致癌物已被發現不會直接損害人類的DNA，這增加了這些物質如何導致癌症的謎團。在這個謎團的同時，在健康受試者的肺部組織中經常發現致癌突變，這表明僅僅這些突變可能還不足以導致腫瘤的發展。

“如果你兩年前問我腫瘤是如何開始的，我會說這是顯而易見的，”首席調查員Charles Swanton在最近的歐洲醫學腫瘤學會(ESMO)年度大會上解釋道，“由於環境中的致癌物，這導致了DNA的突變，激活了一個驅動事件，腫瘤開始了。”

擁有75年曆史的假說

在尋找理解空氣污染如何在不直接作為致癌物的情況下增加一個人的肺癌風險的線索時，Swanton轉向了以色列生物化學家Isaac Berenblum的著作。在20世紀上半葉，Berenblum正在研究癌症是如何發展的並在調查一些非致癌油如何在小鼠體內引發皮膚腫瘤時遇到了同樣的悖論。

在75年前發表的幾篇重要文章中，Berenblum最終提出一些癌症可能需要兩個觸發器才能發展。第一個觸發因素是Berenblum所稱的“啟動過程”。在這裡，一個未定義的因素導致一個健康細胞變成一個潛伏的腫瘤細胞。

在這一點上，潛伏的腫瘤細胞可以安靜地坐上一段不確定的時間而不會發展成癌症。為了進一步發展，第二個觸發因素是必要的，這被Berenblum稱為“促進過程”。

Berenblum最終得出結論，重要的是要從其引發細胞突變的能力和促進該細胞發展為癌症的能力兩個角度來理解任何物質或環境條件的致癌潛力。

比如有些物質可能既是啟動器又是促進器，而其他物質可能在促進方面非常強大，但在啟動方面很弱。在Berenblum的早期實驗中，他發現巴豆油是小鼠皮膚癌的強大促進劑，但它是一種弱的啟動劑且沒有什麼細胞致癌潛力。

因此在Swanton的研究中，他們著手研究空氣污染會不會是一個強有力的促進劑並喚醒潛伏的癌細胞。

21世紀的實驗

新研究的第一步是研究非吸煙者中最常見的肺癌類型之一，該類型肺癌因一種叫做表皮生長因子受體(EGFR)的基因突變而備受關注。研究覆蓋了近50萬人的流行病學數據，研究人員發現在空氣中2.5微米（PM2.5）顆粒物濃度較高的地區，EGFR肺癌的發病率更高。

這一直接發現給了研究人員在實驗室中密切關注的東西。研究人員在觀察小鼠模型時發現，接觸PM2.5污染確實明確引發了具有EGFR突變的細胞的癌症生長。

這項新研究的論文共同第一作者William Hil

指出，許多人可能攜帶有EGFR突變的肺部細胞，但這些突變非常罕見，如果沒有二次觸發就不會自動發展成癌症。事實上，對健康肺部組織的調查顯示，15%的樣本帶有EGFR突變，50%的樣本帶有KRAS突變，這是一種類似的肺癌誘因。

“空氣污染需要在正確的時間喚醒正確的細胞才能使肺癌開始並生長。表皮生長因子受體突變是癌症形成的一個重要步驟，但它們非常罕見，影響到肺部約60萬個細胞中的一個。這些罕見的細胞處於休眠狀態，直到一個觸發因素如空氣污染，從而導致它們開始生長，”Hill說道。

因此百萬美元的問題：接觸PM2.5如何激活肺部的這些潛伏的癌細胞？這個問題肯定會受到未來大量研究的影響，但新研究確實發現了一些線索，其可以揭示這種致癌的觸發因素。考慮到之前的研究結果表明PM2.5污染會引發肺部的炎症反應，研究人員將目光投向了某種叫做白細胞介素-1β的免疫信號分子。

他們發現，這種特殊的炎症分子在暴露於PM2.5污染後驅動了具有EGFR突變的細胞的增殖。並且也許最有希望的是，阻斷白細胞介素-1 beta的活動似乎破壞了PM2.5污染和潛伏癌細胞激活之間的聯繫。

2017年的一項臨床試驗測試了一種旨在降低心血管疾病風險的白細胞介素-1β抑製劑，其報告了一個奇怪的副作用，即活性藥物隊列中的肺癌發病率低。這項新研究在一定程度上解釋了這一不尋常的發現並表明破壞這一特殊機制可能會降低一個人的肺癌風險。

重新描述癌症的起源

雖然這項新研究為空氣污染和肺癌之間的關係提供了令人信服的見解，但更具有突破性的發現也許是它重新點燃了一個有75年曆史的癌症假說，這個假說已經被許多科學家遺忘。Swanton在接受英國廣播公司採訪時指出，除了最初的PM2.5跟表皮生長因子受體的關係之外，這種雙管齊下的癌症激活機制可能會在其他一些癌症中被發現。

“污染是一個例子，但在未來10年裡，還會有200個這樣的例子，”Swanton推測到。

一些研究人員已經在想，炎症在誘發某些癌症方面可能發揮什麼作用，而這些癌症以前被完全歸咎於一種致癌物。比如眾所周知，吸煙會直接導致肺部細胞的DNA損傷而引發肺癌。但如果煙草煙霧引發的類似炎症途徑在這些肺癌中發揮了某種作用又會發生什麼呢？

美國加州大學舊金山分校的癌症遺傳學家Allan Balmain沒有參與這項新的研究。他告訴《衛報》，這提出了電子香煙影響肺癌的可能性。Balmain稱，電子煙可能不會像煙草煙霧那樣誘發細胞中的DNA損傷，但有證據表明，肺部的炎症可以由吸煙引發。

“煙草公司現在說，吸煙者應該轉為吸食，因為這減少了對誘變劑的接觸，因此癌症風險會消失。這不是真的，因為我們的細胞無論如何都會發生突變，而且有證據表明，吸食煙草會誘發肺部疾病並導致跟促進劑類似的炎症，”Balmain說道。