在自然界中，染色體的進化變化可能需要一百萬年的時間，但是科學家們最近報告了一種新的可編程染色體融合技術，該技術成功地創造了在實驗室中發生百萬年進化規模的基因變化的小鼠。這些發現可能闡明了染色體重排–由每個父母提供的數量相等的結構化基因的整齊束，它們排列並交換或混合特徵以產生後代–如何影響進化。

在《科學》雜誌上發表的一項研究中，研究人員表明，哺乳動物的完整染色體的可編程連接程是可能的。他們成功地創造了一種具有新穎和可持續的核型的實驗室家鼠，對染色體重排如何影響進化提供了關鍵的見解。

研究共同第一作者、中國科學院動物研究所和乾細胞與生殖生物學國家重點實驗室研究員李治琨說：“經過100多年的人工繁殖，實驗室家鼠一直保持著標準的40個染色體核型–或一個生物體的染色體全貌。然而，在更長的時間範圍內，由染色體重排引起的核型變化很常見。囓齒類動物每百萬年就會積累3.2-3.5種染色體重排，而靈長類動物在每百萬年也會積累1.6種染色體重排。”

據李治琨說，即使是很小的變化也會產生巨大的影響。在靈長類動物中，這1.6種變化是人類和大猩猩之間的區別。大猩猩有兩條不同的染色體，而人類有兩條合併的染色體，人類祖先的染色體之間的易位導致了大猩猩的兩條不同的染色體。單獨來看，融合或重排可能導致染色體缺失或額外的染色體，以及兒童白血病等疾病。

雖然染色體的一貫可靠性對於學習事物在短時間內的運作方式很有用，但李治琨認為，工程修改的能力可能會豐富整個千年的遺傳學認識，包括如何糾正重排或畸形的染色體。其他科學家已經成功地改變了酵母中的染色體，但將該技術轉移到哺乳動物的努力卻失敗了。

中國科學院動物研究所博士後、北京幹細胞與再生醫學研究院的共同第一作者王立賓表示，挑戰在於這一過程需要從未受精的小鼠胚胎中提取乾細胞，這意味著這些細胞只有一對染色體。

在二倍體細胞中有兩組染色體，它們排列在一起，協商產生的生物體的遺傳學。這被稱為基因組印記，當一個顯性基因被標記為活躍，而一個隱性基因被標記為不活躍時就會發生。這個過程可以被科學地操縱，但在以前的哺乳動物細胞的嘗試中，這些信息並沒有堅持下去。

王立賓說：“在單倍體胚胎幹細胞中，基因組印記經常丟失，這意味著關於哪些基因應該活躍的信息消失了，限制了它們的多能性和基因工程。我們最近發現，通過刪除三個印記區域，我們可以在細胞中建立一個穩定的類似精子的印記模式。”

如果沒有這三個自然印記區，研究人員的工程印記模式就能站住腳，使他們能夠融合特定的染色體。他們通過將兩條中等大小的染色體–4號和5號–頭尾相接，以及兩條最大的染色體–1號和2號–以兩種方向融合來測試，從而形成了具有三種不同排列方式的核型。

王立賓說：“最初的形成和乾細胞分化受到的影響很小；然而，1號和2號染色體融合的核型導致發育停滯。由4號和5號染色體組成的較小的融合染色體成功地傳遞給了後代。”

與4號和5號染色體融合的小鼠相比，2號染色體融合在1號染色體頂部的核型沒有產生任何足月的小鼠幼崽，而相反的排列方式產生的幼崽長成更大、更焦慮、身體更慢的成年小鼠。只有融合了4號和5號染色體的小鼠能夠與野生型小鼠產生後代，但其比率遠遠低於標準實驗室小鼠。

王立賓說，研究人員發現，生育能力的減弱是由於染色體重排後分離方式的異常造成的。他解釋說，這一發現證明了染色體重排在建立生殖隔離方面的重要性，這是一個新物種出現的關鍵進化標誌。

“一些工程小鼠表現出異常行為和產後過度生長，而其他小鼠則表現出繁殖力下降，這表明儘管遺傳信息的變化是有限的，但動物染色體的融合可能產生深遠的影響，”李治琨說。“利用印記固定的單倍體胚胎幹細胞平台和實驗室小鼠模型中的基因編輯，我們通過實驗證明了染色體重排事件是物種進化的驅動力，對生殖隔離很重要，為哺乳動物的DNA大規模工程提供了一條潛在途徑。”