在第一個臨床症狀出現之前，阿爾茨海默病有15-20年的無症狀期。一個研究小組發現，有可能在任何外在症狀開始出現前17年就在血液中檢測出阿爾茨海默病。這是通過使用一個在波鴻魯爾大學開發的免疫紅外傳感器實現的。該傳感器檢測蛋白質生物標誌物β-澱粉樣蛋白的錯誤折疊。隨著病情的發展，這種錯誤折疊會在大腦中形成獨特的沉積物，被稱為斑塊。

波鴻魯爾大學蛋白質診斷中心（PRODI）的創始主任Klaus Gerwert 教授說：“我們的目標是在後期通過簡單的血液測試，甚至在有毒斑塊在大腦中形成之前就確定患阿爾茨海默病的風險，以確保能夠及時啟動治療。”他的團隊與海德堡德國癌症研究中心（DKFZ）由Hermann Brenner教授領導的一個小組合作進行了這項研究。

該團隊最近在《阿爾茨海默病與癡呆：阿爾茨海默病協會雜誌》上發表了用免疫紅外傳感器獲得的結果。這一發現得到了一項對比研究的支持，這項研究是利用互補性單分子陣列（SIMOA）技術進行的，並於2022年3月2日發表在同一期刊上。

研究人員分析了在薩爾州進行的ESTHER研究參與者的血漿，以尋找潛在的阿爾茨海默病生物標誌物。血液樣本在2000年和2002年之間被收集和冷凍。測試參與者當時的年齡在50至75歲之間，尚未被診斷出患有阿爾茨海默病。

目前的研究將在17年的隨訪中被診斷為阿爾茨海默病的68人與240名沒有得到這種診斷的對照對象進行比較。由Klaus Gerwert和Hermann Brenner領導的研究人員想看看在研究開始時是否能從血液樣本中檢測出阿爾茨海默病症狀。

免疫紅外傳感器正確識別了68名最終患上阿爾茨海默病的測試者。作為比較，研究人員用互補的、極其敏感的SIMOA技術來分析其他生物標誌物，特別是P-tau181生物標誌物，該標誌物現在被提議作為各種研究中的潛在生物標誌物候選物。

“然而，與臨床階段不同的是，這種標記物並不適合用於阿爾茨海默病的早期無症狀階段，”Klaus Gerwert這樣總結比較研究的結果。“令人驚訝的是，我們發現膠質纖維蛋白（GFAP）的濃度可以在臨床階段之前的17年內提示疾病，儘管它的精確性遠低於免疫紅外傳感器。”

儘管如此，通過將β-澱粉樣蛋白錯誤折疊與GFAP濃度相結合，研究人員能夠提高該測試在無症狀階段的準確性。

波鴻魯爾大學的研究人員希望，基於β-澱粉樣蛋白錯誤折疊的早期診斷可以使阿爾茨海默病藥物在早期階段使用，從而產生更大的影響–例如，最近在美國獲批的藥物Aduhelm。

“我們計劃利用錯誤折疊測試為老年人建立一種篩選方法，並確定他們患阿爾茨海默病癡呆症的風險，”Klaus Gerwert說。“我們新成立的創業公司βSENSE的願景是，在不可逆的損害發生之前，該疾病可以在無症狀階段被阻止。”

儘管該傳感器仍在開發中，但該技術已經在全球獲得了專利。BetaSENSE的目標是將免疫紅外傳感器商業化，並使其被批准為診斷設備，以便在臨床實驗室中使用。

2021年春季在美國被美國食品和藥物管理局批准的藥物Aduhelm已被證明可以清除大腦中的β-澱粉樣蛋白斑塊。然而，以前的研究發現，它對記憶力下降和迷失方向等臨床症狀只有很小的影響。因此，歐洲藥品管理局選擇在2021年冬季不在歐洲批准該藥。

“到目前為止，阿爾茨海默病藥物的臨床試驗已經失敗了一打，顯然是因為試驗中使用的既定斑塊測試沒有及時標記出疾病，”Gerwer說。“似乎一旦斑塊沉積，它們就會在大腦中誘發不可逆的損害。”

迄今為止，斑塊是利用複雜而昂貴的PET掃描技術在大腦中直接檢測出來的，或者利用ELISA或質譜技術間接利用侵入性獲得的腦脊液中的蛋白質生物標誌物濃度。與傳統的斑塊診斷不同，免疫紅外傳感器能檢測到較早的澱粉樣蛋白-β的錯誤折疊，從而導致後期斑塊沉積。

“然而，這種錯誤折疊是否是阿爾茨海默病的原因，或者它只是一個伴隨因素，”Gerwert指出，目前仍有爭議性討論。“對於治療方法來說，這個問題是至關重要的，但它與診斷無關。錯誤折疊表明阿爾茨海默病的發病。”

“治療干預的確切時間在未來將變得更加重要，”Klaus Gerwert團隊的第一作者和博士生Léon Beyer預測說。“未來藥物試驗的成功將取決於研究參與者的特徵是否正確，以及在進入研究時是否還顯示出不可逆轉的損害。”

折疊的蛋白質在許多神經退行性疾病中發揮著核心作用，如帕金森病、亨廷頓病和肌萎縮側索硬化症（ALS）。正如研究人員所表明的那樣，這種免疫紅外傳感器原則上也可用於檢測其他錯誤折疊的蛋白質，如TDP-43，它是ALS的特徵。他們並不測量特定蛋白質的濃度，而是使用疾病特異性抗體檢測其錯誤折疊。

“最重要的是，這項平台技術使我們能夠在神經退行性疾病的早期階段進行差異化的、基於生物標誌物的精確診斷，目前應用的基於症狀的診斷非常困難，而且容易出錯，”Gerwert強調。