科學家們已經開發出一種新方法，可以更快、更準確地預測哪些抗原將導致強烈的免疫反應。這可以幫助研究人員開發更有效的癌症免疫療法。

一個細胞的秘密可以通過其表面來揭示。它被數万到數十萬個分子裝飾著，幫助免疫細胞判斷“敵我”。其中一些突出的分子是觸發免疫系統攻擊的抗原。然而，科學家們可能很難在分子“森林”中識別這些抗原，它們往往因人而異。

斯坦福大學的一個科學家團隊已經開發出一種新方法，可以更快更準確地預測哪些抗原將導致強烈的免疫反應。他們的方法可以幫助研究人員開發更有效的癌症免疫療法。這項研究由Sarafan ChEM-H的研究所學者Polly Fordyce領導，並於9月5日在《自然方法》雜誌上報導。

T細胞是一類免疫細胞，當它們在體內“巡視”時，會沿著其他細胞爬行並擠過去。它們使用T 細胞受體來分子讀取肽或蛋白質的短片段——這些蛋白質被包裹在從細胞表面突出的稱為主要組織相容性複合物(pMHC) 的較大蛋白質中。健康的宿主細胞顯示出一系列的pMHC，不會引發免疫反應。然而，一旦T細胞識別出疾病指示性肽，它們就會被激活，找到並殺死帶有這些外來標誌的細胞。了解T細胞如何敏感地將這些抗原肽與宿主肽區分開來以避免誤殺宿主細胞，長期以來一直是個謎。

生物工程和遺傳學助理教授Fordyce說：“一個T細胞可以在細胞表面顯示的1萬或10萬個非抗原性肽的海洋中檢測到一個抗原性肽。”

選擇性的關鍵在於T細胞的爬行。T細胞的滑動給受體和肽之間的紐帶帶來了壓力，而大多數時候，這種額外的壓力足以打破這種紐帶。但有時，它有相反的效果。該研究的共同作者、分子和細胞生理學以及結構生物學教授Chris Garcia和其他人以前的研究曾表明，最具抗原性的肽是那些與T細胞受體的相互作用在滑動中越來越強的肽。

Fordyce說：“當你在受體-抗原相互作用上拉一下時，結合實際上會持續更長的時間。”

識別最佳的抗原-受體對需要同時在肽和T細胞之間施加這種滑動，或剪切力，並測量T細胞的激活。理想情況下，這將被做成千上萬次，以獲得許多可能的肽/T細胞受體對的可重複數據。然而，現有的方法是時間密集型的，可能導致在一天內只能測量一種肽與數百個T細胞。

該研究的第一作者、博士後學者Yinnian Feng開發了一個技巧，使該團隊能夠在不到五小時內測量20種與數千種T細胞相互作用的獨特肽。

為了製造一個模擬有懸空肽的細胞的簡化系統，他們用一種加熱後會膨脹的材料建造了小的球形珠子，並在其表面附著了幾個給定的肽簇的pMHC分子。在每個珠子上放置一個T細胞並等待足夠長的時間讓受體與肽結合後，他們再對珠子進行非常輕微的加熱。珠子的膨脹增加了繫帶點之間的距離，T細胞的相應拉伸模擬了它在身體內沿著細胞滑動時的力量。施加該力後，該團隊隨後測量了T細胞的活躍程度。

他們可以通過使用每個都被標記為獨特顏色的珠子來並行進行數百次單獨的實驗，從而有可能追踪多個不同的pMHC。他們在每次運行後在每張幻燈片上拍攝了兩組照片：一組告訴他們某個珠子顯示的是哪種pMHC，另一組告訴他們該珠子上的每個T細胞有多活躍。交叉比對這些圖像可以告訴他們哪些抗原導致了最強的T細胞反應。

在這次對其平台的展示中，研究小組用21種獨特的肽表明，他們的結果證實了一種T細胞受體的已知激活肽和非激活肽，並發現了一種以前未知的、能誘發強烈T細胞反應的抗原。與Garcia實驗室的研究人員合作，他們也已經開始解決免疫療法中的一個挑戰：在實驗室中與抗原形成最高親和力互動的T細胞受體往往也被體內的非抗原性肽激活。這是一個危險的副作用，會導致健康細胞被殺死。

利用他們的技術，研究小組對設計的T細胞受體進行了表徵，以特異性地識別腫瘤抗原，而沒有脫靶反應性。在未來的工作中，他們計劃建立超過1000個肽庫來發現新的抗原。

科學家們希望這種快速且只需要少量細胞的方法或其優化形式有朝一日能被用於改善個性化的免疫療法。

Fordyce說：“這個平台可以幫助改善設計專門針對癌細胞的T細胞的工作，以及確定哪些抗原能夠有效地激活病人自己的T細胞，從而更有效地針對癌細胞。”