在細胞表面發現的受體與激素、蛋白質和其他分子結合，幫助細胞對其環境做出反應。麻省理工學院（MIT）的化學家們現在發現了這些受體中的一個在與目標結合時如何改變其形狀，以及這些變化如何導致細胞的生長和增殖。

這種受體被稱為表皮生長因子受體（EGFR），在許多類型的癌症中被過度表達。事實上，它是幾種癌症藥物的目標。儘管這些藥物一開始往往效果很好，但腫瘤會對它們產生抗藥性。麻省理工學院化學系副教授Gabriela Schlau-Cohen說，更好地了解這些受體的機制可能有助於研究人員設計出能夠規避這種抗性的藥物。

她說：“思考針對錶皮生長因子受體的更普遍的機制是一個令人興奮的新方向，並給你一個新的途徑來思考可能的療法，這些療法可能不那麼容易進化出抗藥性。”

Schlau-Cohen和Pfizer-Laubach化學職業發展助理教授張斌（音譯）是這項研究的資深作者，該研究最近發表在《自然通訊》雜誌上。論文的主要作者是麻省理工學院的研究生Shwetha Srinivasan和前麻省理工學院博士後Raju Regmi。

EGFR是幫助細胞生長調節的許多受體之一。它存在於大多數類型的哺乳動物上皮細胞上，這些細胞排列在身體表面和器官上，除了EGF之外，還能對幾種類型的生長因子做出反應。一些類型的癌症，特別是肺癌和膠質母細胞瘤，過度表達EGFR，這可能導致不受控制的生長。

像大多數細胞受體一樣，EGFR跨越了細胞膜。受體的細胞外區域與其目標分子（也稱為配體）相互作用；跨膜部分嵌入膜內；而細胞內部分則與控制生長途徑的細胞機器相互作用。

受體的細胞外部分已被詳細分析，但跨膜和細胞內部分一直難以研究，因為它們更無序，不能被結晶化。

大約五年前，Schlau-Cohen開始嘗試進一步了解這些鮮為人知的結構。她的研究小組將這些蛋白質嵌入到一種特殊的自組裝膜中，這種膜被稱為納米盤，模仿細胞膜。然後，她使用單分子熒光共振能量轉移(FRET)來研究當受體與EGF結合時其構象如何變化。

FRET通常用於測量兩個熒光分子之間的微小距離。研究人員用兩種不同的熒光團標記了納米盤膜和蛋白質的細胞內尾巴末端，這使得他們能夠在各種情況下測量蛋白質尾巴和細胞膜之間的距離。

令他們驚訝的是，科學家們發現，EGF的結合導致了受體構象的重大變化。大多數受體信號的模型涉及多個跨膜螺旋的相互作用，以帶來大規模的構象變化，但EGF受體在膜內只有一個螺旋段，似乎在不與其他受體分子相互作用的情況下發生了這種變化。

Schlau-Cohen說：“單一的α螺旋能夠傳遞如此大的構象重排的想法確實讓我們感到驚訝。”

為了進一步了解這種形狀變化將如何影響受體的功能，Schlau-Cohen的實驗室與張斌合作，後者的實驗室對分子相互作用進行計算機模擬。這種建模被稱為分子動力學，可以模擬一個分子系統如何隨時間變化。

該模型顯示，當受體與EGF結合時，受體的細胞外部分垂直豎立，而當受體未被結合時，它平躺在細胞膜上。類似於鉸鏈的關閉，當受體平放時，它使跨膜段傾斜並將細胞內段拉近膜。這阻止了蛋白質的細胞內區域與啟動細胞生長所需的機器進行互動。EGF的結合使這些區域更加可用，有助於激活生長信號通路。

研究小組還利用他們的模型發現，細胞內段靠近細胞膜的帶正電的氨基酸是這些互動的關鍵。當科學家們對這些氨基酸進行突變，將它們從帶電狀態轉為中性狀態時，配體結合不再激活受體。

張斌說：“我們可以看到模擬和實驗之間有很好的一致性。通過分子動力學模擬，我們可以弄清楚哪些是對耦合至關重要的氨基酸，並量化不同氨基酸的作用。然後Gabriela表明，這些預測結果是正確的。”

此外，研究人員發現，西妥昔單抗，一種與EGFR結合的藥物，可以防止這種構象變化的發生。西妥昔單抗在治療結直腸癌或頭頸部癌症患者方面已顯示出一些成功，但腫瘤可能會對其產生抗藥性。作者表示，更多地了解EGFR如何對不同配體做出反應的機制，可以幫助研究人員設計可能不太可能導致抗藥性的藥物。