根據賓夕法尼亞大學的研究，幹細胞自我更新因子DOT1L酶是小鼠在整個成年期繼續產生精子的必要條件。男性可以在整個成年後繼續產生精子，要做到這一點，他們必須不斷地更新生出精子的精原幹細胞。根據賓夕法尼亞大學獸醫學院的Jeremy Wang及其同事的研究，這種干細胞的更新取決於最近發現的一種干細胞自我更新因子，即DOT1L。

科學家們證明，缺乏DOT1L的動物無法保留精原細胞幹細胞，這影響了它們不斷製造精子的能力。《基因與發育》雜誌報導了這一發現，為科學家已經確定的少數幹細胞更新因子增加了另一個實體。

賓夕法尼亞州立大學Ralph L. Brinster校長特聘教授、該論文的通訊作者Wang說：”這個新的因子是通過發現這種不尋常的表型才得以確定的：缺乏DOT1L的小鼠無法繼續製造精子的事實。識別這一重要因素不僅有助於我們了解成人生殖系幹細胞的生物學特性，而且還能讓我們有朝一日將體細胞（如一種稱為成纖維細胞的皮膚細胞）重新編程為生殖系幹細胞，實現在培養皿中創造配子。這是生育治療的下一個前沿領域”。

當DOT1L酶不起作用時，精原細胞幹細胞就會枯竭，導致精子細胞發育失敗。

DOT1L在幹細胞自我更新中的功能是由研究人員意外發現的。該基因廣泛表達；每個細胞中都有突變形式的DOT1L的小鼠，在胚胎階段後無法生存。然而，Wang及其同事根據DOT1L的基因表達模式推測，DOT1L可能參與了減數分裂，即導致精子和卵子的細胞分裂過程。因此他們決定研究如果他們只在這些生殖細胞中突變該基因會發生什麼。

Wang說：”當我們這樣做時，這些動物活了下來，看起來很健康。然而，當我們仔細觀察時，我們發現生殖細胞中存在突變的DOT1L的小鼠可以完成最初一輪的精子生產，但隨後乾細胞變得枯竭，小鼠失去了所有的生殖細胞。”

這種精子生產的下降可能是由於其他問題引起的。但各種證據都支持DOT1L與乾細胞自我更新失敗之間的聯繫。特別是，研究人員發現，小鼠經歷了精子發育的各個階段的連續損失，首先不能製造精原細胞，然後是精母細胞，接著失去的是圓形精子，然後是拉長的精子。

在進一步的實驗中，研究人員觀察了當DOT1L在生殖細胞中失活時發生的情況，而不是從出生開始，而是在成年期。只要Wang及其同事觸發了DOT1L的喪失，他們就觀察到了他們在生殖細胞中沒有DOT1L的小鼠身上看到的同樣的精子發育順序的喪失。

此前，其他科學小組已經在白血病的背景下研究了DOT1L。該基因在血細胞祖細胞中的過度表達會導致惡性腫瘤。從這一調查思路中得知，DOT1L作為一種組蛋白甲基轉移酶，一種將甲基添加到組蛋白上以影響基因表達的酶。

為了了解Wang和他的團隊在精子發育過程中觀察到的結果是否由相同的機制負責，研究人員用一種阻斷DOT1L甲基轉移酶活性的化學物質處理精原幹細胞。當他們這樣做時，幹細胞產生精原細胞的能力明顯降低。該處理也削弱了乾細胞用甲基標記組蛋白的能力。當這些經過處理的干細胞被移植到其他健康小鼠體內時，動物的精原細胞幹細胞活動被削減一半。

研究小組發現，DOT1L似乎正在調控一個被稱為Hoxc的基因家族，這些轉錄因子在調控其他一系列基因的表達方面發揮著重要作用。

“我們認為DOT1L通過甲基化這些Hoxc基因來促進它們的表達，”Wang說。”這些轉錄因子可能有助於乾細胞的自我更新過程。找出其中的細節是我們工作的一個未來方向。”

一個更長遠的目標是利用像DOT1L和其他參與生殖幹細胞自我更新的因子來幫助那些有生育挑戰的人。這個概念是要從頭開始創造生殖細胞。

“這就是這個領域的未來：體外配子發生。重新編程體細胞成為精原細胞幹細胞是其中一個步驟。然後，我們必須弄清楚如何讓這些細胞進行減數分裂。我們正處於設想如何完成這一多步驟過程的早期階段，但確定這種自我更新因子使我們更近一步。”