河南真實生物科技有限公司（以下簡稱“真實生物”）阿茲夫定片（Azvudine，簡稱FNC）增加治療新冠病毒性肺炎適應症註冊申請附條件獲批上市，成為國內首款獲批上市的國產新冠口服藥。當日，復星醫藥火速發佈公告稱，與真實生物簽訂《戰略合作協議》，推進雙方聯合開發。

此前的7月15日，真實生物在其公眾號宣布，阿茲夫定片治療新型冠狀病毒肺炎適應症註冊Ⅲ期臨床試驗結果達到預期，近日已正式向國家藥品監督管理局提交上市申請。

文中介绍，临床试验结果显示：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果；在抑制新冠病毒作用方面，具有抑制新冠病毒活性的作用，病毒清除时间为5天左右；在安全性方面，总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。

但截至目前，阿茲夫定治療新冠病毒的三項註冊研究最終臨床結果尚未公佈。業內專家指出，老藥新用的好處在於可以降低藥物管理的風險，國產製藥的價格相對而言也低一些。不過，由於阿茲夫定新冠三期臨床試驗的主要終點是“改善臨床症狀”，而非降低“全因死亡率”，因此算不上特效藥。

首個獲批上市國產新冠口服藥

據國家藥品管理監督局網站消息，7月25日，國家藥監局根據《藥品管理法》相關規定，按照藥品特別審批程序，進行應急審評審批，附條件批准河南真實生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應症註冊申請。

文中介紹，該產品是我國自主研發的口服小分子新冠病毒肺炎治療藥物。2021年7月20日，國家藥監局已附條件批准本品與其他逆轉錄酶抑製劑聯用治療高病毒載量的成年HIV-1感染患者。此次為附條件批准新增適應症，用於治療普通型新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）成年患者。患者應在醫師指導下嚴格按說明書用藥。國家藥監局要求上市許可持有人繼續開展相關研究工作，限期完成附條件的要求，及時提交後續研究結果。

真實生物公眾號介紹，該公司成立於2012年，註冊地位於河南平頂山，聚焦抗病毒、抗腫瘤、心腦血管等創新藥物的研發。該公司CEO兼CSO杜錦發“對創新藥的設計和開發30餘年，曾發明並領導開發丙肝治愈藥’索非布韋’”。

阿茲夫定（FNC）是全球首個艾滋病毒逆轉錄酶與輔助蛋白Vif雙靶點抑製劑藥物，也是國內首個擁有自主知識產權的抗艾滋病毒口服藥物。2022年1月19日，真實生物已取得了藥品生產許可；4月，該公司旗下產品阿茲夫定片完成藥品備案。

光明日報2021年11月18日刊文介紹，針對新冠肺炎，阿茲夫定在細胞水平和動物水平具有良好的抗新冠病毒活性，正在中國、巴西、俄羅斯開展Ⅲ期臨床試驗。

真實生物公眾號截圖

2022年7月15日，真實生物在其公眾號宣布，阿茲夫定片治療新型冠狀病毒肺炎適應症註冊Ⅲ期臨床試驗結果達到預期，近日已正式向國家藥品監督管理局提交上市申請。

文中介绍，关键Ⅲ期注册临床试验采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计。临床试验结果显示：阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果；在抑制新冠病毒作用方面，具有抑制新冠病毒活性的作用，病毒清除时间为5天左右；在安全性方面，总体耐受性良好，不良事件发生率阿兹夫定组与安慰剂组无统计学差异，未增加受试者风险。

文中稱，阿茲夫定藥物發明人、現鄭州大學副書記、副校長常俊標教授表示：“阿茲夫定作為一種抑制病毒RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物，能特異性作用於新冠病毒RdRp，從而抑制病毒複製，其藥物靶向性強。”中國醫學科學院藥物研究院蔣建東院士表示：“阿茲夫定有明顯的抗新冠病毒作用，對臨床輕重症患者均有效，阿茲夫定通過一個標本兼治的分子機理治療新冠，這是它與眾不同的生物學特點。”

不久前，常俊標接受河南廣播電視台採訪時說，“針對不同的新冠肺炎病毒變異株（阿爾法、貝塔、德爾塔、奧密克戎等），阿茲夫定具有用量非常小、治療效果好、病毒下降速度非常快的特點。”

就在國家藥監局發文後的7月25日晚，復星醫藥公告稱，公司與真實生物達成戰略合作，雙方將聯合開發並由控股子公司復星醫藥產業獨家商業化阿茲夫定，合作領域包括新冠病毒、艾滋病治療及預防領域。

早在2020年2月就針對新冠開展臨床試驗

常俊標此前接受媒體採訪時表示，阿茲夫定的研發始於2004年，“從目前的研究進展來看，阿茲夫定的舞台不只是艾滋病領域，還包括新冠病毒、手足口病毒的治療，這也是我們未來努力的方向。”

常俊標指出，阿茲夫定有三大特點：一是與現在市場上的藥物（如3TC）不產生交叉耐藥，可解決耐藥性問題；二是作為雙靶向藥物，可以阻斷逆轉錄酶並可抑制艾滋病毒的Vif輔助蛋白；三是該藥物的靶向性強且長效。

《阿茲夫定片治療新型冠狀病毒感染肺炎(COVID-19)的隨機、開放、對照臨床試驗》。中國臨床試驗中心官網截圖澎湃新聞在中國臨床試驗中心官網上查詢到，河南的光山縣人民醫院曾作為委託單位開展一項《阿茲夫定片治療新型冠狀病毒感染肺炎(COVID-19)的隨機、開放、對照臨床試驗》，註冊時間為2020年2月15日。該研究實施時間2個月，18歲及以上的對照入組人數共計20人，其中實驗組10人口服給予阿茲夫定片劑（每日一次，每次5片）。

2020年8月和10月，這項對照試驗論文發表於綜合性期刊《Advanced science》上。同月，常俊標作為論文作者之一，在期刊雜誌《Signal Transduction and Targeted Therapy》上刊登了一篇題為《Azvudine(FNC):a promising clinical candidate for COVID-19 treatment（Azvudine (FNC)：一種頗有前景的COVID-19 臨床治療候選藥物）》的研究論文，再一次提到該試驗結果——

文中稱，初步臨床試驗結果顯示，阿茲夫定可以縮短核酸轉陰（NANC）的時間。在實驗組10例患者中，4天以內的核酸轉陰率達到100%，而常規治療組28天內的轉陰率為73%。試驗也顯示阿茲夫定的耐受性良好，沒有藥物關聯引起的不良事件。

該論文總結稱，阿茲夫定的三磷酸可以嵌入新冠病毒的RNA合成過程中並抑制相關的聚合酶，最終終止RNA鏈的合成和病毒複製。總體而言，這是一種安全有效的核苷類候選藥物，用於治療輕度和常見的COVID-19，也顯示出治療重症COVID-19的前景。數據還表明，重新利用現有的廣譜抗病毒藥物是一種可行且有前景的新冠治療策略。

澎湃新聞在全球生命科學和生物醫學領域權威搜索引擎PubMed上搜索發現，與“Azvudine”相關的搜索結果共19條，最早為2009年發布的一篇化學合成相關論文。其中，包括前述3篇論文在內，與SARS-COV-2（新冠病毒）相關的研究論文有5條，常俊標均為作者之一。

澎湃新聞注意到，2021年12月在線發表的一項研究通過對2組共8只感染新冠病毒的普通獼猴展開對照試驗後發現，實驗組4隻猴子肺中的病毒載量更低。其中一項隨機單臂試驗還發現，31名陽性患者口服藥物後，病毒核糖核酸在3.29±2.22天內100% 轉陰（範圍：1-9 天），100%的出院率則為9.00 ± 4.93天（範圍：2-25天），其中5人出現輕微短暫的頭暈、噁心等副作用。

該研究認為，動物口服阿茲夫定可以很大程度上將藥物“以活性形式”集中在胸腺中，有效抑制新冠病毒在體內的複制，保持並促進胸腺免疫功能，并快速治愈新冠患者（正在申請專利）。該論文作者還包括蔣建東院士、真實生物杜錦發等人。

2022年2月，常俊標單獨署名發表於美國化學會旗下刊物《Accounts of Chemical Research（化學研究評述）》的論文介紹了4′-修飾核苷在抗病毒療法中的治療前景，並稱阿茲夫定已在不同國家開展COVID-19 患者3期臨床試驗（臨床試驗編號：NCT04668235 和NCT04425772），治癒了幾乎所有患者的COVID-19疾病，並顯示出比瑞德西韋更好的治療效果。

專家：如僅僅“改善臨床症狀”算不上特效藥

真實生物Ⅲ期臨床試驗包括800多例入組患者，涵蓋了新冠肺炎病例的輕症、中症及重症，以病毒載量和臨床獲益作為評價指標。但截至目前，阿茲夫定治療新冠病毒的三項註冊研究最終臨床結果尚未公佈。

病毒學家常榮山嚮澎湃新聞表示，臨床上廣泛使用的核苷類抗病毒藥物可能具有治療新冠的潛力。阿茲夫定是一款2004年研發的抗艾滋病藥物，老藥新用的好處在於可以降低藥物管理的風險，國產製藥價格相對而言也低一些。

但他指出，在前述阿茲夫定相關論文中，試驗樣本過少，無法保證臨床試驗質量和結果，會存在誤差。同時，該藥物新冠Ⅲ期臨床試驗的主要終點是“改善臨床症狀”，而不是降低“全因死亡率”。就是說，這不是治療新冠、殺死病毒的特效藥，算不上是廣譜抗病毒藥物。因此，就目前新冠病毒變異株的發展趨勢和人體免疫系統的特點來看，缺乏明確的臨床意義，“這是最大的問題，因為無論如何，藥物治療的主要需求始終是降低重症，減少死亡率。”

今年2月，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）發布的《新型冠狀病毒肺炎抗病毒新藥臨床試驗技術指導原則（試行）》（下稱“指導原則”）指出，在輕型、普通型新冠肺炎治療研究中，首先推薦在適當時間點（例如，至少28 天）發展為重型、危重型的發生率或全因死亡率作為主要療效終點，也可選擇在適當的時間內評估至持續臨床恢復的時間。

免疫學學者周葉斌向澎湃新聞表示，HIV和新冠病毒的差異很大，HIV的藥物都是針對HIV去優化篩選的，和HIV上的靶點結合能力好，廣譜性不是強項，往往應對新冠就沒那麼突出，“像瑞德西韋目前對新冠病毒的抑製程度還是差了一些，畢竟不是專門針對冠狀病毒研發的藥物。”

同時，HIV藥物需要長期服用，而新冠藥物則是短期，數據上也會差異。但目前阿茲夫定公佈的新冠臨床試驗信息非常少，特別是缺少一些必要的數據，因此無法具體判斷，但從過往的數據來看，“不算一個安全性數據積累很久的藥物。”他說。

周葉斌還提到，根據阿茲夫定在2021年7月的一項藥品監管機構的技術評審報告及該藥物說明書，還要考慮該藥物在動物實驗中出現遺傳毒性和生殖毒性的問題，可能會存在潛在的嚴重安全問題，需要密切關注。他舉例，新冠藥物“Molnupiravir（莫努匹拉韋）”在FDA上市審核時，其遺傳毒性成為重點討論話題，並在後續被嚴格限制使用，特別是孕婦與未成年人直接排除在外。

阿茲夫定藥物說明書截圖在今年2月舉行的中國藥學事業發展大會上，中國醫學科學院學部委員、中國工程院蔣建東院士同樣提到Molnupiravir的生殖毒性和致畸問題。

不過，常榮山則認為，阿茲夫定的目前的指導使用劑量很低，對於絕大多數的正常人群仍是安全用量範圍，無需過分擔心。

針對前述問題，澎湃新聞多次致電真實生物方面，但截至發稿時仍未獲得回應。

新冠新藥研發需面對耐藥性變異問題

截至今年6月底，全球有2款小分子新冠口服藥被批准上市，均是老藥新用。一個是默沙東的Molnupiravir，另一個是輝瑞製藥的Paxlovid——該藥物由活性抗病毒藥物Nirmatrelvir和可減緩Nirmatrelvir在體內分解的化合物Ritonavir 組成，並在今年2月得到中國國家藥監局附條件批准。

7月21日，日本病毒學團隊在《新英格蘭醫學雜誌》發表了一篇名為《抗體和抗病毒藥物對奧密克戎突變株BA.2.12.1、BA.4和BA.5的功效》的研究論文，稱小分子抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）、莫努匹拉韋（Molnupirvir）和奈瑪特韋（Nirmatrelvir）可以有效抑制BA.2.12.1、BA.4和BA.5的活性。

研究同時表示，雖然幾種單克隆抗體並不能有效中和病毒或功效較低，但在實驗中，組合使用該類藥物可以對病毒起到抑製作用。

蔣建東院士在前述中國藥學事業發展大會上還指出，目前全球共有約100種抗病毒藥物，我們需要面對的科學問題有兩點：病毒的突發和耐藥。

然而，今年6月22日《Science》雜誌刊文指出，近期種種逃逸性極強的新冠病毒變異株的出現以及一系列最新研究表明，諸如Paxlovid這樣口服藥物使用量的增長，對病毒施加了選擇性壓力——新冠病毒已經開始朝著產生耐藥性的方向變異，並找到多種逃避新冠藥物的方法。

如文中援引比利時魯汶大學病毒學家Dirk Jochmans團隊的研究結果，在使用12輪Nirmatrelvir治療後，新冠病毒累積了三個突變，並對Nirmatrelvir的敏感性降低了20倍（reduce 20-fold），提示潛在的耐藥突變。

加州大學河濱分校的生物信息學專家Adam Godzik在研究工作中發現，一些突變已經存在於感染冠狀病毒的人身，具有一定的靈活性，可以幫助病毒繞過藥物。

而羅格斯大學的藥物化學家Jun Wang及其同事在bioRxiv預印本平台上發表的論文，證實了潛在的抗性突變正在不斷增加，並直言“抗性出現只是時間問題”。

不過，即便如此，全球新冠肺炎藥物研發仍在如火如荼。常榮山展望稱，未來我們更需要一種對新冠病毒重要靶點（如3CLpro、RdRp）產生抑製作用並增加人體免疫能力的組合口服藥物，“至少包含2至3種口服藥物，像艾滋病的雞尾酒療法那樣，將死亡率降至0%”。