美國有580多萬人受到阿爾茨海默病（AD）的影響，這是癡呆症中最普遍的一種。阿爾茨海默病是一種進行性神經退行性疾病。科學家們已經確定了一些提高阿爾茨海默病風險的基因變體；對於65歲以上的人來說，APOE 4等位基因是其中最著名的。儘管在APOE4和AD風險升高之間存在著公認的聯繫，但人類腦細胞類型中的風險背後的機制仍然是一個謎。

波士頓大學醫學院的研究人員已經確定了該基因的兩個關鍵的新特徵。1）與APOE4相關的機制缺陷是人類細胞所特有的；2）APOE4患者所繼承的人類基因背景與其他人群不同。他們的研究結果最近發表在《細胞》雜誌上。

“我們的研究通過比較人類和小鼠模型證明了APOE4基因的作用以及哪些腦細胞在人類中受到的影響最大。”通訊作者、波士頓大學醫學院藥理學和實驗治療學副教授Julia TCW博士說：“這些發現很重要，因為如果我們了解這種風險基因是如何以及在哪裡破壞我們的大腦，我們就能找到治療方法。”

為了研究APOE4對腦細胞類型的影響，研究人員使用了三種模型，人類誘導多能幹細胞（hiPSCs），死後的人類大腦，以及實驗模型。他們使用一個群體hiPSC模型，比較了阿爾茨海默病患者和正常人的APOE4（突變）與APOE3（無突變）。對於第二個模型，他們將阿爾茨海默病已逝患者大腦與具有不同APOE基因型的對照大腦進行比較。對於第三個模型，他們使用了一個攜帶人類APOE基因的實驗模型。在所有的情況下，他們使用基因篩选和RNA測序來確定APOE4導致的人類細胞類型特定缺陷。

“我們的研究支持APOE區域周圍的遺傳背景可以改變APOE4的風險效應。因此，除了尋找降低APOE4風險的藥物外，調節目標以模擬攜帶保護性基因或遺傳背景的大腦，可以是另一種降低患AD風險的策略，”TCW補充說。

雖然這項研究是關於使用阿爾茨海默病患者樣本的APOE4基因，但人們也知道APOE4會增加帕金森病的風險。據TCW稱，這項研究對任何與APOE有關的疾病都有影響，如阿爾茨海默病和帕金森病，或對任何發現的與APOE4引起的疾病表型相似的疾病，如罕見的遺傳性疾病。