洛克菲勒大學利用細菌基因產品的計算模型開發的一種全新的抗生素似乎甚至可以殺死對其他抗生素有抗性的細菌。根據發表在《科學》上的一項研究，這種被稱為cilagicin的藥物對小鼠有效，另外還採用了一種新的機制來對抗MRSA、C. diff和其他許多危險的感染。

這些發現意味著計算機模型可能被用來開發一類新的抗生素。洛克菲勒大學的Sean F. Brady說道：“這不僅僅是一個很酷的新分子，它是對藥物發現的一種新方法的驗證。這項研究是計算生物學、基因測序和合成化學共同揭開細菌進化的秘密的一個例子。”

採取行動的細菌戰爭的年代

細菌花了幾十億年的時間發明了新的方法來殺死對方，因此，我們的許多最有效的抗生素源自細菌也就不足為奇。除了青黴素和其他一些源自真菌的著名抗生素外，大多數抗生素首先被細菌用作武器來打擊其他細菌。

Evnin教授兼基因編碼小分子實驗室負責人Brady說道：“數百年的進化賦予了細菌參與戰爭和殺死其他細菌的獨特方式，而它們的敵人不會產生抗藥性。抗生素藥物的發現曾經主要包括科學家在實驗室中培養鏈黴菌或芽孢桿菌並將其秘密裝入瓶中以治療人類疾病。”

但隨著耐抗生素細菌的增加，迫切需要新的活性化合物–我們可能正在耗盡容易利用的細菌。然而難以計數的抗生素可能隱藏在頑固細菌的基因組中，而這些細菌在實驗室中的研究非常棘手或不可能。Brady說道：“許多抗生素來自細菌，但大多數細菌無法在實驗室中生長。由此可見，我們可能錯過了大多數抗生素。”

在土壤中尋找抗菌基因並在更適合實驗室的細菌中培養牠們是Brady實驗室在過去15年裡一直倡導的另一種策略。但即使這種方法也有一定的缺點。大多數抗生素來自鎖定在名為“生物合成基因簇”的細菌基因簇中的基因序列，這些基因簇一起工作以共同編碼一些蛋白質。但就目前的技術而言，這種基因簇往往是無法進入的。

Brady指出，細菌非常複雜，所以能對一個基因進行排序並不意味著人們就知道細菌將如何開啟它來生產蛋白質，“有成千上萬個未定性的基因簇，而我們只弄清楚瞭如何激活其中的一小部分”。

一個新的抗生素庫

由於無法解開許多細菌基因簇而感到沮喪，Brady及其同事轉向了算法。通過分離DNA序列中的遺傳指令，現代算法可以預測具有這些序列的細菌將產生的抗生素類化合物的結構。然後有機化學家可以利用這些數據在實驗室里合成預測的結構。

它可能並不總是一個完美的預測。Brady說道：“我們最終得到的分子可能是，但不一定是這些基因在自然界中會產生的東西。我們並不擔心它不是完全正確的–我們只需要合成的分子足夠接近，它的作用跟自然界中進化的化合物相似。”

Brady實驗室的博士後助理Zonggiang Wang和Bimal Koirala開始在一個巨大的遺傳序列數據庫中搜索有希望的細菌基因，這些基因被預測為參與殺死其他細菌，而且以前沒有被研究過。在這種情況下，尚未被探索的“cil”基因群因其與參與製造抗生素的其他基因相近而脫穎而出。研究人員適時地將其相關序列輸入一個算法，該算法提出了一些cil可能產生的化合物。其中一種被稱為cilagicin的化合物被證明是一種活性抗生素。

Cilagicin在實驗室中可靠地殺死了革蘭氏陽性細菌，且沒有傷害到人類細胞，另外還（一旦對用於動物的化學成分進行了優化）成功地治療了小鼠的細菌感染。特別令人感興趣的是，cilagicin對幾種抗藥性的細菌有著很強的殺傷力，即使在跟專門為抵抗cilagicin而生長的細菌對決，這種合成化合物也佔上風。

Brady、Wang、Koirala及其同事確定，cilagicin通過結合兩種分子C55-P和C55-PP發揮作用，這兩種分子都有助於維持細菌細胞壁。現有的抗生素如桿菌素則會結合這兩種分子中的一種，但從來沒有同時結合，而細菌往往可以通過用剩餘的分子拼湊出一個細胞壁來抵抗這種藥物。研究小組懷疑，cilagicin將這兩種分子脫機的能力可能會成為防止抗藥性的一個不可逾越的障礙。

Cila不過gicin離人體試驗還很遠。在後續研究中，Brady實驗室將進行進一步的合成以優化該化合物並在動物模型中針對更多不同的病原體進行測試以確定它在治療哪些疾病方面可能最有效。

然而除了cilagicin的臨床意義之外，這項研究還展示了一種可擴展的方法，研究人員可以用它來發現和開發新的抗生素。Brady說道：“這項工作是一個最好的例子，它說明可以發現隱藏在一個基因簇中的東我們認為，我們現在可以用這種策略解開大量的新型天然化合物，我們希望這將提供一個令人興奮的新候選藥物庫。”