金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus）是一種常見的細菌，在大多數情況下是無害的，對與之共存的人類不構成威脅。然而，在某些情況下，它可以發展成一種機會性病原體，引起食物中毒或皮膚和血液感染。一個多世紀以來，科學家們一直在尋找一種有效的疫苗，包括在過去30年裡利用動物模型進行的至少15次成功的臨床前研究。然而，這些候選疫苗在隨後的人體試驗中全部失敗。

加州大學圣迭戈分校（UCSD）醫學院兒科教授、圣迭戈雷迪兒童醫院傳染病科主任George Liu博士說：“這是一個長期存在的問題，也是葡萄球菌領域最神秘的問題之一。這些人體試驗都沒有成功，科學家們一直在努力尋找一個原因。”

隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的出現，這個問題變得越來越緊迫，這種葡萄球菌對通常用於治療普通葡萄球菌感染的抗生素越來越有抵抗力。MRSA已經擴散，成為醫院和其他衛生保健場所（如療養院）內獲得的感染的主要來源。事實上，2022年發表的一項研究估計，2019年細菌抗菌素耐藥性導致全球數千萬人感染和120萬人死亡，其中MRSA是主要驅動因素。

George說：“疫苗是減少這種健康負擔和減少抗生素耐藥性的最有效方法，”他指出了兒童接種和最近的COVID-19疫苗的成功。

在2022年7月7日發表在《細胞-宿主與微生物》雜誌上的一篇新論文中，資深作者George和他的同事說他們可能已經找到了金黃色葡萄球菌難題的答案，包括解釋為什麼疫苗試驗迄今失敗的機制和克服這一問題的方法。

作者寫道，從根本上說，差異在於事先接觸到病原體。研究中使用的實驗室小鼠是經過設計（培育/飼養/維護）的，沒有特定的目標病原體；它們在接種疫苗之前很少或根本沒有接觸過金黃色葡萄球菌。

相比之下，人類出生後很快就會接觸到金黃色葡萄球菌。在出生後兩個月內，一半的嬰兒擁有活躍的菌落和豐富的抗體來抵禦大多數感染。

與第一作者Chih-Ming Tsai博士（他實驗室的一名項目科學家）和其他人一起，George 假設，雖然以前沒有接觸過金黃色葡萄球菌的實驗室小鼠對潛在的疫苗反應良好，因為它們是全新的，但人類的版本不起作用，因為金黃色葡萄球菌已經進化出防禦措施來抵禦治療性攻擊。

Tsai說：“葡萄球菌疫苗在實驗室小鼠中似乎很容易製造，因為它們很少看到金黃色葡萄球菌，但是人類從生命的第一周開始就接觸到葡萄球菌，為了共存，葡萄球菌似乎已經開發出許多策略，使我們對它們的免疫反應失效。”

“如果小鼠在接種疫苗之前有葡萄球菌感染，我們認為候選疫苗可能不會起作用。”

為了測試他們的假設，George、Tsai和合著者進行了一系列模擬人類最大的失敗的葡萄球菌疫苗試驗的實驗，該試驗針對金黃色葡萄球菌用來獲取運作所需的鐵的IsdB蛋白。

在未接觸過正常葡萄球菌的小鼠中，IsdB疫苗起了作用，產生了針對整個蛋白質的抗體，破壞了細菌的功能。但在以前接觸過葡萄球菌的小鼠中，疫苗只產生了針對IsdB蛋白未受保護部分的抗體，使細菌功能未受影響。隨後的加強針主要放大了無效的抗體反應，而且使問題更加複雜的是，無效的抗體會與任何現有的保護性抗體競爭。

當研究人員試圖將人類IsdB抗體與由疫苗製成的保護性抗體混合時，後者停止了工作。Tsai說：“我們推測，如果我們能夠只針對IsdB的保護性成分接種疫苗，我們也許能夠防止不良免疫反應記憶的抑制。”

而事實上，這正是科學家們所發現的：當他們只針對IsdB蛋白的保護性成分為小鼠接種疫苗時，這些動物得到了有效的保護，即使以前接觸過金黃色葡萄球菌。

George說，結合其他實驗，這些發現表明，對病原體的錯誤記憶及其相應的免疫反應很可能是對人類失敗的葡萄球菌疫苗試驗的解釋。

“甚至有可能，同樣的原理也可以解釋為什麼許多其他難以製造的疫苗會失敗，”他說。“如果我們的發現被證明是正確的，那麼有效的葡萄球菌疫苗可能就不會太遠了。”