與癌症不同，很多疾病似乎帶著更容易被接受的隱形外衣，用可控制性和相對較低的死亡危險蟄伏在人群中。父母們常常掛在嘴邊、身邊常備的降壓藥、降脂藥我們均不陌生。他們都針對一種因體內不良脂肪生成過多，在心腦血管中形成栓塞而導致的疾病，長期服用此類藥物已經成為眾多病人的生活習慣。藥不離手，病人的生活質量被鎖在一個個小小的膠囊和藥片中。

長期服藥已經成為一種約定俗成，即使它會帶來諸多不便。但在不再遙遠的未來，這種不便或許將被基因編輯攻克。

7月13日，新西蘭的一名志願者已經成為第一個接受DNA編輯以降低血液中膽固醇的人，這一步驟可能預示著該技術將被廣泛用於預防心髒病發作。

該實驗是美國生物技術公司Verve Therapeutics的臨床試驗的一部分，利用注射基因編輯工具CRISPR，來修改患者肝細胞中DNA的鹼基。

據該公司稱，這種微小的編輯足以永久降低一個人的“壞”低密度脂蛋白膽固醇水平，這種脂肪分子會隨著時間的推移導致動脈堵塞和硬化。

這位病人有遺傳性的超高膽固醇病徵，並且患有心髒病。該公司認為該技術最終可以用於數百萬人，以預防治療心血管疾病。

基因編輯，真的能一勞永逸嗎？

心髒病的終極答案

在新西蘭患者接受治療後，科學家認為，如果這個方法有效而且安全，這就是徹底治愈心髒病的答案。

研究中，科學家們通過10年的研究，設計了自己的基因編輯工具，可以對細胞中的DNA進行有針對性改變，但到目前為止，這種方法只在患有鐮狀細胞性貧血等罕見疾病的人身上試用過，而且只是作為探索性試驗的一部分。

如果實驗成功，它可能預示著使用基因編輯來預防常見疾病將會成為現實。

世界上大部分人口的低密度脂蛋白過高且無法得到有效控制，在世界範圍內，死於動脈粥樣硬化性心血管疾病的人比其他任何疾病都多。

斯克里普斯研究中心的心髒病專家和研究員埃里克-托波爾（Eric Topol）說：“在臨床上正在進行的所有不同的基因組編輯中，這一項研究可能會產生最深遠的影響，很多人能從中受益。”

一些醫生認為，徹底降低低密度脂蛋白含量，可以從根本上防止人們死於心血管疾病。

總的來說，也就是低密度脂蛋白越低越好，可這一目標並不簡單，需要嚴格控制飲食，如避免實用雞蛋、肉類、甚至油類。也可以通過服用他汀類藥物控制，這是目前應用最廣泛的處方藥，它們可以將人體內的低密度脂蛋白含量降低50%，但副作用也讓部分患者難以承受。

當然，目前也有較新的生物藥物，需要一年註射兩次，甚至每月注射兩次。然而，這些藥物還沒有被廣泛使用，昂貴的藥價是壓死患者的最後一根稻草。

在新西蘭的試驗中，Verve公司的臨床試驗正在進行，醫生將對40名患有遺傳性高膽固醇的人進行基因治療，他們被稱為家族性高膽固醇血症，或FH。患有FH的人體內的膽固醇含量可能是平均水平的兩倍，甚至在兒童時期也是如此。許多人只有在心髒病發作時才知道自己有問題，疾病常常在年輕時就會發生。

Verve正在編輯的基因被稱為PCSK9，它在維持低密度脂蛋白水平方面起到重大作用，而科學家將這治療過程模擬成疫苗注射，將基因編輯攻擊包裹在納米粒子中，將其載入細胞。

在猴子實驗中，Verve公司發現該療法將壞膽固醇降低了60%，這種效果在動物身上已經持續了一年多，很可能是永久性的。

即便如此，人體實驗可能會帶來一些風險，納米粒子有一定的毒性，而且有報告稱，服用其他藥物降低PCSK9的患者也會伴隨副作用，如肌肉疼痛。一些問題仍在等待被解決。

目前，海外市場上為數不多的基因療法都需要幾十萬美元，甚至高達200萬美元。但這一治療方案會便宜得多，其中一個原因是，其他基因療法使用專門準備的病毒來攜帶基因，而納米粒子是通過化學工藝製成的，大規模生產的可能性更高。

賓夕法尼亞大學的基因編輯專家Kiran Musunuru說：“新冠疫情讓大眾對疫苗的緊急需求創造了龐大的製造力，製造業的快速發展可以用於基因治療。”

同時，科學家們甚至在考慮也使用基因“加強針”，以防第一輪基因編輯不完全，或者為了敲除其他膽固醇基因，加深對低密度脂蛋白的影響。

改寫基因

生物課本中我們曾了解到，DNA攜帶者人類的遺傳信息，從根源決定了你得生命將以怎樣的形式呈現。化繁為簡，組成龐大基因組信息的載體，不過是四個鹼基的排列組合——腺嘌呤（A)、鳥嘌呤（G）、胞嘧啶（C）及胸腺嘧啶（T）。

而在DNA雙螺旋結構中，位於兩條方向相反、相互平行多核苷酸鏈上的嘌呤嘧啶鹼基，圍繞著螺旋軸，通過形成氫鍵，互相搭配成對，稱為鹼基配對。

鹼基配對，即一條長鏈上的A，總是與另一條長鏈上的T形成氫鍵；而G總是與C形成氫鍵——即A=T、G≡C。

如果能夠將DNA插入這些已經配好對的基因組中，就能完成對基因的改造和編輯，用人工手段添加承載特定功能的基因，或消除容易導致疾病的基因。

CRISPR-Cas9工具幫我們完成了這一看似天馬行空的想像，這種從特定細菌中提取的內切酶，也能作用於人類基因。幾年前，這項技術獲得了諾貝爾獎。

从这一工具被发现的十年后，CRISPR-Cas9作为一种研究试剂已经在分子医学已经取得了显著进展。事实证明，这种细菌内切酶是一种通用的基因编辑工具，可以将框架突变引入目标基因。

基因編輯全過程簡圖

自2016年首次進入人體測試以來，CRISPR-Cas9 64次被應用於嵌合抗原受體（CAR-T）細胞療法，來治療惡性腫瘤，8次用於工程化改造CD34造血幹細胞，來治療鐮狀細胞病和β-地中海貧血症，並在一次異體β樣祖細胞中取得應用，治療1型糖尿病。上述體外療法已經經過了多次臨床前研究試驗

在體內療法中，也在萊伯氏先天性失明症、遺傳性轉甲狀腺素瘤病和遺傳性血管性水腫患者身上進行了測試。

在多種病例中，Cas9善於消除異常的基因功能，但人們的注意力越來越多地轉向基因編輯工具，這些工具可以在沒有CRISPR-Cas9的致命弱點（雙鏈斷裂損傷（DSB）會引起基因毒性）的情況下讓DNA發生改變，除了更好的安全性之外，這些較新的工具也有望使基因組工程師解決更廣泛的遺傳疾病。

編輯過程也非常簡單，腺嘌呤和胞嘧啶鹼基編輯劑有效地介導了所有四種可能的過渡突變—— C→T，A→G，T→C，G→A，在靜止或分裂的細胞中都能發揮作用。

另一個最近在臨床上大步前進的系統是質粒編輯，包括一個與Cas9缺口酶融合的逆轉錄酶，該酶在編輯sgRNA的指導下與基因組DNA結合或分離，留下一個單鏈DNA序列，然後激發延伸部分的逆轉錄，並將模版與編輯的基因合二為一。

總的來說，這種方法不僅可以精確地插入或定向刪除部分基因片段，還可以實現12個鹼基的轉換，而且沒有雙鍵斷裂損傷。就其缺點而言，編輯效率在不同的細胞類型、基因片段和編輯序列中差異很大，科學家們正在不斷進行優化。

隨著工程師們對編輯工具的完善，例如，通過尋找具有不同活性或大小的Cas變體；為特定目標定制的工程酶；通過化學、結構（例如epegRNA）或核苷酸修飾改變引路RNA等來提高編輯的準確性和效率。

但目前的基因編輯，更多是希望能夠解決由遺傳信息突變而引發的先天性疾病和不同的罕見病，針對的疾病及病人群體範圍仍有較大的限制。

如今，里程碑式的改變似乎已經發生了——我們開始治療心腦血管疾病這種常見病了。心髒病是全世界的頭號殺手，如今，我們可以期待殺手終將能得到永恆的基因“制裁”了。一次治療，永久治癒的期盼，正在加速走進現實生活。

參考資料：

[1] Verve Therapeutics 向第一個人類給藥研究性體內鹼基編輯藥物 VERVE-101，作為雜合子家族性高膽固醇血症的潛在治療方法。檢索於 2022 年 7 月 12 日，來自 https://ir.vervetx.com/news-releases/news-release-details/verve-therapeutics-doses-first-human-investigational-vivo-base

[2] Verve Therapeutics 開始針對心髒病的第一個“基礎編輯器”進行人體測試。檢索於 2022 年 7 月 12 日，來自 https://www.statnews.com/2022/07/12/verve-therapeutics-begins-human-tests-of-first-base-editor/

[3] 對膽固醇基因的編輯可以阻止地球上最大的殺手。檢索於 2022 年 7 月 12 日，來自 https://www.technologyreview.com/2022/07/12/1055773/crispr-gene-editing-cholesterol/