低甲基化藥物（HMA）目前被用作骨髓增生異常綜合徵（MDS）患者的一線治療，MDS是一組骨髓中健康成熟血細胞生成不足的疾病。然而，HMAs發揮作用的確切機制仍然是未知的。儘管這一點尚未完全得到證實，但一個可能的擔憂是，它們可能激活一個沉睡的癌症基因。

在最近的一項研究中，新加坡國立大學（NUS）新加坡癌症科學研究所（CSI Singapore）的研究人員與波士頓布萊根婦女醫院（BWH）和哈佛大學醫學院（HMS）密切合作，表明HMAs能夠而且確實激活了胎兒蛋白SALL4。

這項研究發表在學術期刊《新英格蘭醫學雜誌》上，並且還與意大利羅馬的Tor Vergata大學和中國醫學科學院血液學研究所血液病醫院合作進行。

開啟導致癌症的基因

SALL4是一個已知的致癌基因，SALL4的表達已被發現有助於MDS和白血病的發展。另一個研究小組在2016年進行的一項研究表明，SALL4在肝癌細胞系中的激活與低甲基化有關，而來自CSI新加坡的Daniel Tenen教授及其團隊在2021年證明，乙肝病毒通過RNA介導的機制誘導肝癌中的SALL4脫甲基化。為了研究正在接受低甲基化藥物治療的患者可能出現的致癌基因上調，Tenen教授的團隊與其他小組合作，研究利用HMA和SALL4激活之間的關聯，以及對生存結果的影響。

研究小組分析了68名MDS患者的骨髓樣本，這些樣本是在他們接受HMA治療之前和之後採集的。科學家們發現，HMA療法可能導致SALL4腫瘤基因的激活，導致患者的預後不佳，即使是那些疾病完全緩解的患者。

“我們這項開創性的研究結果表明，使用低甲基化藥物治療可以激活和上調腫瘤基因，如SALL4。這表明在接受HMA治療的患者中監測SALL4表達水平的重要性。”Tenen教授說：”雖然SALL4的上調可能會影響疾病的進展，並與較差的診斷有關，但它也可能提供一個機會，用針對SALL4途徑的藥物來識別病人進行早期干預，從而改善治療和病人的結果。

早期干預獲得更好的結果

有趣的是，Tenen教授小組與BWH和HMS團隊合作的這些發現，進一步支持了他們在2021年的另一項研究，其中他們證明了通過低甲基化重新激活SALL4的癌細胞，用一種旨在抑制SALL4下游途徑的藥物進行有效治療。這些新確立的原則可能有助於改變正在使用HMAs的其他癌症和疾病的治療範式。

展望未來，該團隊打算開展更大規模的前瞻性研究，以驗證這些發現，並開發低成本但準確的生物標誌物試劑盒來監測SALL4的表達。通過跨實驗室的合作研究，該團隊旨在開發直接針對SALL4的更有效和更具體的藥物。