由Stanley M. Lemon醫學博士領導的北卡羅來納大學（UNC）醫學院的科學家們發現了一種蛋白質和酶是如何相互作用以使甲型肝炎病毒增殖的，他們用一種已知的藥物在一個動物模型中阻止病毒複製。

病毒複製週期對於病毒在體內傳播並導致疾病至關重要。北卡羅來納大學醫學院的科學家們專注於甲型肝炎病毒（HAV）的這一周期，發現複製需要人類蛋白質ZCCHC14和一組稱為TENT4 poly(A) 聚合酶之間的特殊相互作用。他們還發現，口服化合物RG7834在一個關鍵步驟上阻止了病毒的複制，防止了肝細胞感染。

這些發現首次證明了在該疾病的動物模型中對HAV的有效藥物治療。這項研究於7月4日發表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。

研究高級作者、UNC醫學系和UNC微生物學和免疫學系教授、UNC全球健康和傳染病研究所成員Stanley M. Lemon博士說：“我們的研究表明，用一種口服的小分子療法靶向這種蛋白質複合物可以停止病毒複製並逆轉甲型肝炎小鼠模型的肝臟炎症，為抗病毒療法提供原則證明，並提供阻止甲型肝炎在爆發環境中傳播的手段。”

Lemon在20世紀70年代和80年代曾是沃爾特-里德陸軍醫療中心研究小組的成員，該小組開發了第一個給人類註射的滅活HAV疫苗，他說在1990年代中期疫苗廣泛使用後，對HAV的研究逐漸減少。隨著疫苗接種率的激增，病例在2000年代急劇下降。研究人員將注意力轉向了乙型和丙型肝炎病毒，這兩種病毒與HAV有很大的不同，會導致慢性疾病。“這就像把蘋果和蘿蔔進行比較，”Lemon說。“唯一的相似之處是它們都會引起肝臟的炎症。”HAV甚至與乙型和丙型肝炎病毒不屬於同一個病毒家族。

自2016年以來，甲型肝炎的爆發一直在上升，儘管HAV疫苗非常有效。Lemon指出，並不是每個人都會接種疫苗，HAV可以在環境中長期存在–比如在我們的食物及水中–根據CDC的數據，自2016年以來，美國有超過44000個病例，27000人住院，400人死亡。

在過去的幾年里美國發生了幾次爆發，包括2017年在圣迭戈發生的主要由無家可歸者和非法藥物使用驅動的事件，造成約600人嚴重患病，20人死亡。2022年，在多個州發生了與有機草莓有關的小規模爆發，導致大約十幾個人住院。2019年的另一次爆發與新鮮黑莓有關。在全球範圍內，每年有數以千萬計的HAV感染髮生。症狀包括發燒、腹痛、黃疸、噁心，以及食慾和味覺的喪失。

2013年，Lemon及其同事發現，甲型肝炎病毒在人類肝臟內發生了巨大的變化。該病毒在離開肝細胞時“劫持”了一些細胞膜，使自己不受抗體的影響，否則這些抗體會在病毒通過血液廣泛傳播之前將其隔離。這項工作發表在《自然》雜誌上，使人們了解到研究人員對這種50年前就被發現的病毒還有多少了解，並且很可能在古代就引起了疾病。

幾年前，研究人員發現，乙型肝炎病毒的複制需要TENT4A/B。與此同時，Lemon的實驗室領導了尋找HAV複製所需的人類蛋白質的實驗，他們發現了ZCCHC14–一種與鋅互動並與RNA結合的特殊蛋白質。

“這是目前這項研究的轉折點，”Lemon說。“我們發現ZCCHC14非常特別地與HAV的RNA的某一部分結合，該分子包含病毒的遺傳信息。而作為這種結合的結果，病毒能夠從人體細胞中招募TENT4。”

在正常的人類生物學中，TENT4是細胞生長過程中RNA修飾過程的一部分。從本質上講，HAV“劫持”了TENT4並利用它來複製自己的基因組。

這項工作表明，停止TENT4的“招募”可以阻止病毒的複制並限制疾病。Lemon的實驗室隨後測試了化合物RG7834，該化合物以前被證明可以通過靶向TENT4主動阻斷乙肝病毒。在PNAS上發表的論文中，研究人員詳細介紹了口服RG7834對肝臟和糞便中的HAV的精確影響，以及病毒導致肝臟損傷的能力是如何在經過基因改造的小鼠中大幅減少，從而形成HAV感染和疾病。研究表明，在這項研究中使用的劑量和研究的急性時間範圍內，該化合物是安全的。

Lemon說：“這種化合物離人類使用還有很長的路要走，但它指出了一條有效治療一種我們根本沒有治療方法的疾病的道路。”

羅氏製藥公司開發了RG7834，用於治療慢性乙型肝炎感染，並在一期試驗中對其進行了人體測試，但動物研究表明它的毒性可能太大，無法長期使用。

“治療甲肝將是短期的，”Lemon說，“而且更重要的是，我們的小組和其他小組正在研究能夠擊中相同目標而沒有毒性影響的化合物。”