幾十年來，對阿爾茨海默病的思考一直被所謂的澱粉樣蛋白假說所主導。該假說提出，大腦各部分澱粉樣蛋白-β斑塊的異常積累是一連串事件的主要驅動力並導致突觸的喪失和神經元的死亡進而造成認知和記憶的障礙。

但隨著尋找有效治療方法的繼續，一些科學家已經開始探索有關阿爾茨海默病的新思維方式，從而希望能找到新的、更有前景的方法來預防和治療這種和其他類型的癡呆症。

Hussein Yassine博士就是這樣一位研究人員，他是一位內分泌學家，負責治療糖尿病和脂質紊亂的病人。脂質是不溶於水的有機化合物，如脂肪和油，它們在體內有著不同的功能。眼下，他正在研究大腦中的脂類在大腦健康中可能發揮的作用。

來自南加州大學凱克醫學院的醫學和神經學副教授Yassine表示：“有重要的理由相信，這不僅僅是澱粉樣蛋白的堆積，人們還有許多其他方式可以發展成阿爾茨海默病和其他類型的癡呆症。保持大腦健康的系統非常複雜，有幾種方式可以使其失效。”

APOE4基因及其跟大腦中系統故障的聯繫

Yassine在過去十年中一直在研究參與脂質代謝的載脂蛋白E(APOE)基因的一個特定變體的作用。APOE是一種使脂質溶於血液的蛋白質並作為高密度脂蛋白(HDL)在體內攜帶脂質。

這種變體被稱為APOE4，是發展阿爾茨海默氏症的一個已知風險因素。據悉，在所有阿爾茨海默氏症癡呆症患者中，有高達50%的人存在這種變體。APOE基因在大腦中發揮許多作用，APOE4則跟幾種不同類型的系統故障有關，所有這些都會使一個人有患阿爾茨海默病的風險。

“在APOE4攜帶者中，似乎當系統受到壓力時有許多事情會出錯。血管會變得滲漏，炎症會持續更長時間，大腦可能無法從身體其他部位獲得所需的能量。APOE4還會跟大腦內的低度炎症過程有關，這曾被認為是阿爾茨海默病的結果，但現在被認為是驅動因素之一。系統受到衝擊的方式有很多，我們不認為只有一件事可以導致阿爾茨海默病。一些有APOE4的人可能永遠不會得這種病，但隨著更多的打擊，APOE4攜帶者的系統開始失效，”Yassine說道。

APOE4對大腦中脂肪酸的影響

APOE4還影響脂肪和其他營養物質如何被輸送到大腦，而這些營養物質對大腦的正常維護至關重要。比如已經證明APOE4會導致脂肪酸如omega-3的分解，而這可能解釋了為什麼患有阿爾茨海默氏症的APOE4攜帶者在大腦中缺乏某些omega-3脂肪酸且一旦出現癡呆症可能對補充劑沒有反應。通過了解APOE4可能在大腦中啟動系統故障過程的各種方式，Yassine希望發現在神經元死亡之前很久進行干預的方法，進而防止阿爾茨海默氏症和其他癡呆症的發展。

Yassine表示：“我們想了解APOE4如何改變20至80歲的大腦，因為在中年時期發生了很多影響大腦老化的事情。當人們出現症狀時，進行干預已經太晚了，所以我們需要知道在神經元開始死亡之前的很長一段時間裡發生了什麼變化。”

Yassine實驗室工作的一個重點是了解錯誤的脂質代謝和神經炎症背後的機制，從而希望能確定新治療目標來防止阿爾茨海默氏症的發展。Yassine的實驗室最近還發現了一種被稱為cPLA2的蛋白質，它參與了神經炎症的發展，在患癡呆症的APOE4攜帶者大腦中被激活。

尋找新治療方法

目前，Yassine的團隊正在跟南加州大學藥學院、南加州大學Dornsife文學、藝術和科學學院的定量和計算生物學系及化學系的同事合作以尋找可能抑制cPLA2的藥物。一種有效的cPLA2抑製劑可能是遏制神經炎症和改善APOE4攜帶者大腦對脂肪酸吸收的潛在治療方法。

另外，他們還啟動了一項名為PREVENTE4的臨床試驗以測試給APOE4攜帶者提供大劑量的omega-3脂肪酸補充劑是否能在阿爾茨海默病發生之前預防或遏制認知能力的下降。

事實證明，APOE4會氧化omega-3，長鏈omega-3脂肪酸DHA和EPA的低水平則都會增加阿爾茨海默病的風險。在早期的研究中，Yassine的團隊發現，跟對照組相比，服用omega-3補充劑的認知健康參與者血液中的DHA多出200%，腦脊液中的DHA多出28%，這些都是衡量大腦攝取量的標準。然而，APOE4攜帶者在補充營養後其大腦中DHA和EPA的增幅低於非攜帶者。

此外，Yassine正在研究HDL顆粒，即所謂的好膽固醇，醫生通常會在病人的血液中檢測這種膽固醇但在大腦中沒有。Yassine的團隊則幫助開發了一種測定大腦中HDL的方法並發現它跟認知功能相關。此後，他們確定了一種能增加血液中HDL的蛋白質並試圖弄清楚重新設計這種蛋白質是否能帶來一種新的治療方法以增加大腦HDL的形成。

Yassine還將他作為內分泌學家的專業知識跟其對阿爾茨海默病的興趣相結合以探索糖尿病和阿爾茨海默病之間的聯繫。最近，他發表了一篇關於利用一類被稱為胰高糖素樣肽-1受體激動劑的糖尿病藥物的文章。據悉，這類藥物似乎具有顯著的神經保護作用並正在被評估為治療阿爾茨海默病的方法。

眼下，Yassine正在凱克學院神經病學系開設一個預防癡呆症的診所，該診所將專注於APOE4攜帶者和其他癡呆症高風險人群。Yassine將利用他在內分泌學和營養學方面的臨床背景幫助患者在飲食、生活方式、血脂、血壓和糖控制方面提出個性化建議以促進血管健康和大腦健康。

最終，他希望創建一個個性化大腦健康中心，在那裡，將在APOE4研究、培訓和教育及臨床試驗方面都具備獨特的專長。此外，該中心還將為APOE4攜帶者在其成年後的生活中提供個性化的、有針對性的臨床護理，而這有可能有助於預防阿爾茨海默病。