眾所周知，吸煙有害健康，而且是肺癌的主要致病因素。但事實上，只有少數吸煙者患上了肺癌。這是為什麼呢？一項4月11日發表於《自然—遺傳學》的研究指出，一些吸煙者可能具有強大的機制，通過限制突變保護他們免受肺癌侵襲。這一發現或有助於識別那些面臨更高患癌風險的吸煙者，並對其進行密切監測。

“這可能是朝著預防和發現早期肺癌風險邁出的重要一步，從而幫助避免目前對抗晚期癌症所要付出的巨大努力。因為，大部分的醫療支出和病痛都發生在這一階段。”該研究共同高級作者、美國阿爾伯特·愛因斯坦醫學院教授Simon Spivack說。

長期以來，人們一直認為吸煙會引發正常肺細胞的DNA突變，從而導致肺癌。

“但此前，上述觀點無法得到證實，因為人們無法準確量化正常細胞中的突變。”該研究共同高級作者、阿爾伯特·愛因斯坦醫學院教授Jan Vijg說。

此前的單細胞全基因組測序技術會引入一些很難與真實突變區分開來的測序錯誤，這在分析含有罕見和隨機突變的細胞時是一個嚴重缺陷。

2017年，Vijg開發了名為單細胞多重置換擴增（SCMDA）的新測序技術。該技術可以減少測序錯誤。

阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的研究人員招募了兩組正在接受支氣管鏡檢查的非癌症患者參與實驗，其中一組為14名年齡在11到86歲之間、從不吸煙的人，另一組為19名年齡在44歲到81歲之間的吸煙者，且吸煙量最多時達116包年（1包年等於1年內每天吸一包煙），並通過SCMDA對兩組參與者的正常肺上皮細胞突變圖譜進行了比較。

“在所有的肺細胞類型中，肺上皮細胞是最容易癌變的，它們可以存活數年甚至數十年，因此會隨著年齡和吸煙量積累而發生突變。”Spivack說。

研究人員發現，隨著年齡的增長，突變（單核苷酸變異和小的插入和刪除）在非吸煙者的肺細胞中積累，而在吸煙者的肺細胞中發現的突變明顯更多。

“該實驗證實了長期以來的假設，吸煙的確會增加突變的頻率從而增加肺癌風險。這可能是很少有非吸煙者患肺癌，而10%到20%的終生吸煙者患肺癌的原因之一。”Spivack說。

此外，在肺細胞中檢測到的細胞突變數量會隨著吸煙年限的增加呈直線上升趨勢（據推測，患肺癌的風險也增加了）。但有趣的是，在23包年後，細胞突變的增加就停止了。

“最嗜煙的人沒有最高的突變負荷。”Spivack說，“我們的研究數據表明，這些人在吸煙量很大的情況下存活了這麼長時間，是因為他們成功地抑制了進一步的突變積累。而突變之所以趨於平穩，可能是因為他們擁有熟練修復DNA損傷或消除香煙煙霧毒素的系統。”

上述發現引出了一個新的研究方向。“我們期望開發出可以測量個體DNA修復或解毒能力的檢測方法，這可能為評估個體患肺癌風險提供一種新方法。”Vijg說。

相關論文信息：https：//doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w

來源：中國科學報