根據斯克利普斯研究所的科學家們的一項新研究顯示，帕金森病可能部分是由細胞壓力相關的生化事件驅動的，這些事件會破壞一個關鍵的細胞清理系統進而導致有害的蛋白質聚集物在大腦中擴散。

这一发现发表在2022年2月的《The Jorunal of Neuroscience》上，其为帕金森病的进展提供了一个明确的、可测试的假设并可能导致能显著减缓甚至停止的治疗方法。

這項研究報告的論文第一作者、Step家族捐贈主席、神經變性新藥中心創始聯合主任、斯克利普斯研究所分子醫學系教授Stuart Lipton博士說道：“我們認為我們關於這一明顯的疾病驅動過程的發現對於開發能夠具體抑制疾病在大腦中擴散過程的化合物非常重要。”

帕金森病影響著美國約一百萬人。它的精確觸發因素尚不清楚，但它需要神經元在關鍵的大腦區域中以特有的順序死亡。中腦中一小部分產生多巴胺的神經元的死亡導致了典型帕金森病顫抖和其他運動障礙。對其他腦區的傷害則會導致各種其他疾病症狀，包括帕金森病晚期的癡呆症。一種密切相關的綜合徵，其癡呆發生在疾病過程的早期被稱為路易體癡呆(LBD)在美國影響約140萬人。

在這兩種疾病中，受影響的神經元含有異常的蛋白質聚集–被稱為路易體，其主要成分是一種叫做α-突觸蛋白的蛋白質。先前的研究表明，在帕金森病和LBD中，α-突觸蛋白聚集物可以從神經元擴散到神經元，這顯然是通過大腦傳遞疾病過程。但確切地說，α-突觸核蛋白聚集物是如何以這種方式建立和擴散的卻一直不清楚。

斯克利普斯實驗室和其他人在先前的研究中發現的一條線索是，帕金森病/LBD的疾病過程會產生高度活性的含氮分子，齊總包括一氧化氮。原則上，這些活性氮分子可能會破壞重要的細胞系統，包括通常使蛋白質聚集得到控制的“管家”系統。

在這項新研究中，斯克利普斯研究所的研究小組通過顯示一種叫做S-亞硝基化的氮分子反應可以影響一種叫做p62的重要細胞蛋白並引發α-突觸核蛋白聚集的堆積和擴散，從而證明了這種想法的正確性。

p62蛋白通常會協助自噬，這是一個廢物管理系統，它可以幫助細胞擺脫潛在的有害蛋白質聚集物。研究人員發現，在帕金森病的細胞和動物模型中，p62在受影響的神經元中被S-亞硝基化的程度異常高。p62的這種改變抑制了自噬並引發了α-突觸核蛋白聚集物的堆積。聚集物的堆積反過來又會引起受影響的神經元分泌聚集物，其中一些聚集物則會被附近的神經元吸收。

研究報告的第一作者、利普頓實驗室的科學家Chang-Ki Oh博士說道：“我們觀察到的過程似乎跟帕金森病和LBD大腦中的情況非常相似。”

研究人員還測試了LBD患者的死後大腦，並再次發現S-亞硝基化p62的水平在受影響的大腦區域異常地高–支持了這一過程發生在人類身上的想法。

Lipton和Oh稱，蛋白質的S-亞硝基化在許多細胞壓力的情況下變得更有可能，包括蛋白質聚集的存在。因此，p62的這種化學修飾可能是自我強化過程中的一個關鍵因素，它不僅使腦細胞的壓力超過其極限而且還將壓力源擴散到其他腦細胞。

該團隊現在正努力開發類似藥物的化合物，從而專門抑制p62的S-亞硝基化。Lipton表示，儘管開發這種化合物作為潛在的商業藥物需要數年時間，但原則上它們可以減緩帕金森/LBD的進程或防止其在開始後在大腦中進一步擴散。