拉霍亞免疫學研究所（LJI）的科學家們發現了TET酶的損失如何導致B細胞淋巴瘤。他們的研究發表在《自然-免疫學》上，有可能為設計針對許多癌症中惡性細胞的藥物治療策略帶來機會。

這項新研究由LJI癌症免疫治療中心的Anjana Rao教授（博士）領導，實驗由LJI講師Vipul Shukla博士（即將成為西北大學的副教授）和加州大學圣迭戈分校研究生Daniela Samaniego-Castruita領導。

這項新研究幫助科學家最終將癌細胞中的兩個危險現象聯繫起來。

在以前的研究中，科學家們在許多血癌和實體癌患者身上發現了導致TET酶失去功能的突變。研究人員還發現，基因組的不穩定性，如DNA代碼中的雙鏈斷裂，是癌細胞的一個共同特徵。在這個項目中，科學家們探索了TET缺乏與基因組不穩定性有關的一種潛在方式。

Shukla說：“這項研究提供了關於該領域一個重要問題的見解。”

通過研究淋巴瘤的小鼠模型，研究人員發現，刪除成熟B細胞中的TET2和TET3酶對B細胞的穩態產生了巨大的影響。Samaniego-Castruita說：“TET缺陷的小鼠患上了淋巴瘤，我們觀察到與基因組不穩定性有關的標記增加，如雙鏈斷裂。”

研究小組隨後進行了基因組分析，以尋找在分子水平上發生的事情的線索。他們看到，如果沒有TET2和TET3，DNA變得充滿了不尋常的DNA結構，稱為G-四鏈體和R-環。

DNA通常有兩條相互平行的鏈。當由RNA組成的第三條鏈滑入並迫使兩條DNA鏈之間出現間隙時，就會出現R環。G-四鏈體的作用就像DNA鏈上的結。當細胞試圖讀取DNA代碼並保持細胞正常工作時，R-環和G-四鏈體都使原來的兩條DNA鏈難以”解壓”。

Shulka和Samaniego-Castruita深入研究了這些DNA結構，這要感謝拉霍亞研究所的Tullie和Rickey家族SPARK免疫學創新獎的資助。Shukla說：“這些結構代表了DNA中比其他區域更脆弱的部位。通過這項研究，我們發現TET酶也許與這些結構的調節有關，這反過來可以解釋在沒有TET酶的情況下獲得基因組不穩定性的一種機制”。”

當涉及到B細胞惡性腫瘤時，G-四鏈體和R-環似乎是告訴TET突變和危險的基因組不穩定性之間的一個缺失環節。

那麼，如果G-四鏈體和R-環造成了問題，是否有辦法阻止它們的形成？Shukla和Samaniego-Castruita觀察到，DNMT1在TET缺陷的B細胞中被上調。DNMT1是一種關鍵酶，負責維持DNA上被稱為“DNA甲基化”的標記。DNA甲基化是基因組中一個重要的調控標記，通常通過TET酶的活動被移除。

如果沒有TET酶，DNA甲基化標記的正常給與就會被打破。因此在他們的下一個實驗中，科學家們還刪除了TET缺陷的小鼠B細胞中的Dnmt1基因，以測試G-四鏈體和R-環的水平是否能在刪除DNMT1蛋白後發生改變。

事實上，刪除DNMT1與侵略性B細胞淋巴瘤的發展有明顯的延遲。Samaniego-Castruita說，刪除DNMT1也與G-四鏈體和R-環的水平下降有關。

研究人員強調，調節G-四鏈體和R-環可能只是TET酶控制基因組穩定性的一種方式。還有更多的工作要做，以揭示導致TET缺陷的細胞在DNA中積累這些神秘結構的精確步驟。有一天，該團隊希望能製定出戰略，通過這些戰略，G-四鏈體和R-環可以成為幫助癌症患者的目標。

隨著Rao實驗室繼續研究TET酶的影響，Shukla將在今年冬天加入西北大學細胞和發育生物學系的教師隊伍。他計劃成立自己的實驗室，專注於研究DNA的替代結構構象。