充足且連續的睡眠不僅能讓我們精神飽滿地迎來一天的生活，還對健康的方方面面起到促進作用。相反，睡眠質量不佳可能導致免疫力下降、認知衰退、肥胖、心血管疾病等一系列問題。道理雖然簡單，但對很多人來說，良好的睡眠卻遙不可及。尤其是隨著年齡增長，很多人會受到睡眠問題的困擾。其中一個普遍存在的問題是睡眠碎片化——無法一覺睡到天亮，而是在夜間多次短暫地醒來。

我們注意到，臨床上早已觀察到老齡化過程中睡眠碎片化的現象，並且這一現像在囓齒類動物和果蠅等其他物種中也有報導，但文獻中還未查閱到這一現象背後的清晰機制。”斯坦福大學的李世斌博士介紹道。

在一篇發表於《科學》的最新論文（李世斌博士為第一作者）中，斯坦福大學的Luis de Lecea教授領導的研究團隊揭開了睡眠碎片化的一個神經機制，並且提出了潛在的治療思路。

這項研究關注的對像是下丘腦泌素（Hcrt，也稱食慾素）神經元。之前的研究已經發現，位於下丘腦外側區域的Hcrt神經元與覺醒密切相關：這類神經元活躍時，它們能促使睡眠到覺醒狀態的轉化，並維持覺醒狀態。相反，嚴重的Hcrt神經元的喪失可能導致罕見的I型發作性睡病：患者情緒受到刺激時，即使是在清醒狀態下，也可能會不受控制地突然昏倒，進入一種類似睡眠的狀態。

基於Hcrt神經元在促進睡眠-覺醒轉換以及維持覺醒中的作用，研究團隊猜測：老齡化過程中的睡眠碎片化，很可能與這類神經元的活動改變有關。

為了驗證這個猜想，研究團隊首先對比了不同年齡小鼠的睡眠情況。他們注意到，相比於年輕小鼠，年老小鼠出現了睡眠碎片化的現象，這提示在不同物種間，睡眠碎片化可能有著相似的保守神經機制。而在對小鼠的進一步研究過程中，兩條看似相悖的線索出現了。

一方面，在體鈣成像的結果顯示，年老小鼠的Hcrt神經元活動頻率更高，它們更容易從睡眠進入覺醒狀態，睡眠持續的平均時長更短。另一方面，在體光遺傳學研究顯示，儘管年老小鼠表達光敏通道（ChR2）的Hcrt神經元數量更少，但老年小鼠的Hcrt神經元被激活後，覺醒狀態的持續時間比年輕小鼠更長。

此外，小鼠全腦切片實驗對Hcrt神經元進行定量分析顯示，年老組多達38%的Hcrt神經元丟失了。

要知道，Hcrt神經元的作用是促進從睡眠狀態中覺醒，那麼隨著神經元數量減少，睡眠狀態應該更持久、穩定才對。然而，實際觀測情況卻恰恰相反。是什麼機制，讓年老小鼠用更少的Hcrt神經元，導致了更多的覺醒次數呢？

借助離體電生理實驗，研究團隊在細胞層面找到了答案。年老小鼠的Hcrt神經元靜息電位更高，或者說更接近放電的閾值。因此，稍加刺激，這些神經元就會進入放電狀態；相比之下，年輕小鼠的Hcrt神經元需要更強的刺激，才會進入興奮狀態、開始放電。

因此，在老齡化過程中，Hcrt神經元轉變為超興奮狀態，正是這樣的變化導致年老小鼠更容易從睡眠狀態中覺醒。那麼，又是什麼原因導致了年老Hcrt神經元的高興奮性呢？

在神經元動作電位的複極化及維持神經元靜息狀態的過程中，電壓門控鉀離子通道（KCNQs）扮演著關鍵角色。這類通道可以將帶正電的鉀離子從細胞內泵到胞外，從而增大細胞膜內外的電位差，神經元因此更容易保持靜息狀態。

李世斌博士表示：“因此我們在想，或許在衰老過程中，由於氧化或其他因素，鉀離子通道的表達量下降，從而導致年老Hcrt神經元的膜電位去極化，因而更容易被激活。”

基於這樣的考慮，研究團隊對這類通道進行了分析。在年老小鼠中，KCNQ2/3介導的電流更弱；同時，高分辨率成像顯示，它們Hcrt神經元中KCNQ2的表達密度更低。這些結果說明，KCNQ2/3通道介導的複極化電流下調導致年老Hcrt神經元具有高興奮性，進而引起睡眠碎片化。

隨後，研究團隊利用基因編輯工具驗證了這個結果：他們破壞了年輕小鼠中的Kcnq2/3基因，這時它們會出現與年老小鼠類似的睡眠碎片化。

基於上述神經機制，研究人員使用藥理學方法增強KCNQ2/3介導的複極化電流。KCNQ2/3的激動劑氟吡汀（Flupirtine）使得年老Hcrt神經元的靜息電位更加極化、動作電位發放頻率降低，也使得年老小鼠睡眠狀態也更加穩定。這項實驗說明，通過藥理學方法增強KCNQ2/3所介導的複極化電流，有望為那些遭受低睡眠質量困擾的人找到新的治療方案。

值得一提的是，氟吡汀曾被歐盟批准作為非鴉片類鎮痛劑，而這種藥的副作用之一就是嗜睡。由於發現具有肝臟毒性，氟吡汀的上市許可此後被撤銷。如果能尋找到毒副作用更小的全新的KCNQ2/3激動劑，未來我們可以期待沿著這一思路開發出改善睡眠質量的新藥。

對於這項研究，李世斌博士點評道：“這項研究最重要的一點在於，我們找到了老齡化過程中出現睡眠碎片化的一個機制。當然，這可能不是全部機制，但鑑於這個清晰的機制，或許可以對症下藥、有針對性地開發相關療法。 ”

目前，對於睡眠碎片化的人群——無論是年輕人還是年老的病人，醫生往往會不加區分地使用促睡眠藥物。但實際上，對於不同人群，導致睡眠問題的機制可能是不同的。在這項研究的基礎上，未來對於老年人睡眠障礙的治療，有望迎來全新的思路。

參考資料：

[1] Shi-Bin Li et al.，Hyperexcitable arousal電路驅動衰老過程中的睡眠不穩定。Science  （  2022） https://doi.org/10.1126/science.abh3021

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