日出而作、日落而息，這樣的作息節奏對於現代社會來說似乎“過時”了。隨著生活節奏不斷加快，長期熬夜成了不少年輕人的常態，並寄希望於白天或是周末補個覺就能“滿血復活”。然而，打亂正常的生物鐘，對健康有著很多或許難以覺察的深遠影響。一項新研究指出，大腦中與阿爾茨海默病密切相關的蛋白質是否能夠被及時清除，與我們的晝夜節律有關。

這一研究強調了健康的睡眠模式對於緩解阿爾茨海默病的一些症狀可能很重要。

在阿爾茨海默病患者的大腦中，澱粉樣蛋白Aβ42在細胞外沉積形成斑塊是一個明顯的特徵。這種有毒蛋白會導致神經炎症和神經元死亡，被認為是阿爾茨海默病發生和進展的一個重要原因。

正常情況下，大腦中有專門負責尋找和清理“垃圾”的免疫細胞，也就是被稱為“小膠質細胞”的巨噬細胞，它們會通過“吞噬”作用清除Aβ42。但研究人員發現，免疫細胞對Aβ42的清除受到晝夜節律的調節；生物鐘被打亂，則會影響免疫細胞的“胃口”。

研究團隊採用蛋白質組學、轉錄組學等方法對這些具有吞噬作用的免疫細胞展開了詳細的分析，觀察到其中有些蛋白酶的表達量在一天24小時裡有著穩定的高低起伏。而這些酶影響了蛋白聚醣（proteoglycan）的合成與維持，包括細胞表面的兩種蛋白聚醣，即硫酸肝素蛋白聚醣（HSPG，heparan sulfate proteoglycan）和硫酸軟骨素蛋白聚醣（CSPG，chondroitin sulfate proteoglycan）。

這一現象引起了研究人員的注意，因為通過先前的研究他們得知，HSPG和CSPG這兩種蛋白聚醣參與調節Aβ42的清除。那麼，在晝夜節律與阿爾茨海默病之間，這些細胞表面的蛋白聚醣會是一個重要環節嗎？

為了驗證這一想法，研究人員通過一系列實驗測量了兩種蛋白聚醣的水平。實驗證實，在晝夜節律週期正常的巨噬細胞表面，HSPG和CSPG的表達水平隨晝夜節律出現了周期振盪。

更關鍵的是，當這些蛋白聚醣的產生處於一天中的最低水平時，Aβ42的清除率達到峰值。相反，當細胞表面存在大量蛋白聚醣時，巨噬細胞就會不去吞噬Aβ42。

▲晝夜節律對於免疫細胞清除大腦中與疾病相關的蛋白非常重要（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Rensselaer Polytechnic Institute）

這項研究的發現也為潛在的阿爾茨海默病療法開闢了一條道路。實驗結果表明，細胞表面的兩種蛋白聚醣抑制了Aβ42的清除。利用這種關係可以開發新的療法來促進Aβ42的清除率。“理論上講，如果我們能提高週期振蕩的振幅，也許可以增加Aβ42的清除率，防止它們對大腦的損傷。”研究人員認為。

“晝夜節律與阿爾茨海默之間有著錯綜複雜的關係，而免疫細胞的晝夜節律調節在其中發揮了重要的作用。”這項研究的主要作者之一、倫斯勒理工學院（Rensselaer Polytechnic Institute）的教授Jennifer Hurley教授總結說，“這告訴我們，健康的睡眠模式對於防止Aβ42在大腦中沉積具有重要作用。”

參考資料：

[1] Gretchen T。Clark et al。， （2022） Circadian Control of Heparan Sulfate Levels Times Phagocytosis of Amyloid Beta Aggregates。Plos Genetics Doi： https：//doi.org/10.1371/journal.pgen.1009994

[2] Clearance of Protein Linked to Alzheimer’s Controlled by Circadian Cycle。Retrieved Feb。22， 2022 from https：//news.rpi.edu/content/2022/02/10/clearance-protein-linked-alzheimer%E2%80%99s-controlled-circadian-cycle

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