由加州大學聖地亞哥分校生物工程師領導的研究人員已經確定並描述了癌症進化中一個以前未被認識的關鍵角色：它發生在基因組某些區域的突變集群。研究人員發現，這些突變集群促成了大約10%的人類癌症的進展，並可用於預測病人的生存。

這些發現在2022年2月9日發表在《自然》雜誌上的一篇論文中被報導。

這幅藝術效果圖說明了人類癌症中產生集群突變的突變過程的多樣性。這裡描繪的是kyklonas，它是導致環狀染色體外DNA（ecDNA）突變的分子旋風，以及omikli，它是導致線性染色體DNA突變的分子霧。

這項工作揭示了一類被稱為集群體細胞突變的突變–集群意味著它們聚集在細胞基因組的特定區域，體細胞意味著它們不是遺傳的，而是由內部和外部因素引起的，例如衰老或暴露於紫外線輻射。

到目前為止，聚集的體細胞突變在癌症發展中一直是一個未被充分研究的領域。但是加州大學聖地亞哥分校生物工程和細胞與分子醫學教授Ludmil Alexandrov實驗室的研究人員看到這些突變有一些非常不尋常的地方，值得進一步研究。

“我們通常看到體細胞突變在整個基因組中隨機發生。但是當我們仔細觀察其中一些突變時，我們看到它們發生在這些熱點地區。這就像把球扔在地上，然後突然看到它們聚集在一個空間裡，”Alexandrov說。”所以我們不禁要問。這裡發生了什麼？為什麼會有熱點？它們在臨床上有意義嗎？它們是否告訴我們一些關於癌症是如何發展的？”

Alexandrov實驗室的生物工程博士生、該研究的第一作者Erik Bergstrom說：”集群突變在很大程度上被忽略了，因為它們只佔所有突變的很小一部分。但通過深入研究，我們發現它們在人類癌症的病因中發揮著重要作用。”

該團隊的發現是通過創建已知集群體細胞突變的最全面和詳細的地圖實現的。他們首先繪製了2500多名癌症患者的基因組中的所有突變（集群和非集群）–這項工作總共包括了30種不同的癌症類型。研究人員使用Alexandrov實驗室開發的下一代人工智能方法創建了他們的地圖。該團隊使用這些算法來檢測個別患者體內的集群突變，並闡明產生這種事件的潛在突變過程。這導致他們發現，在大約10%的人類癌症中，集群體細胞突變有助於癌症進化。

更進一步，研究人員還發現，一些驅動癌症的集群–特別是那些在已知的癌症驅動基因中發現的集群可以用來預測病人的總體生存率。例如，BRAF基因–黑色素瘤中最廣泛觀察到的驅動基因就存在集群突變，與存在非集群突變的個體相比，患者的總體生存率更高。同時，EGFR基因–肺癌中最廣泛觀察到的驅動基因的集群突變的存在導致患者生存率下降。

“有趣的是，我們看到在這些基因中檢測到的集群突變方面存在生存差異，而這是可以通過臨床上常用的現有平台檢測到的。因此，這可以作為一個非常簡單和精確的病人生存的生物標誌物，”Bergstrom說。

摩爾斯癌症中心主任、加州大學聖地亞哥分校負責癌症研究和護理的副校長Scott Lippman說：”這項優雅的工作強調了開發人工智能方法來闡明腫瘤生物學的重要性，以及使用標準平台進行生物標記物的發現和快速開發，並將其直接轉化到臨床。這突出了加州大學聖地亞哥分校在結合人工智能的工程方法解決當前癌症醫學問題方面的優勢。”

癌症進化的新模式

在這項研究中，研究人員還確定了導致集群體細胞突變的各種因素。這些因素包括紫外線輻射、飲酒、吸煙，以及最值得注意的是一組名為APOBEC3的抗病毒酶的活性。

APOBEC3酶通常在細胞內發現，作為其內部免疫反應的一部分。它們的主要工作是粉碎進入細胞的任何病毒。但在癌細胞中，研究人員認為，APOBEC3酶的存在可能是弊大於利。

研究人員發現，癌細胞–通常充斥著環狀染色體外DNA（ecDNA），其中藏有已知的癌症驅動基因–在單個ecDNA分子中發生了一簇突變。研究人員將這些突變歸因於APOBEC3酶的活性。他們假設APOBEC3酶誤認為ecDNA的圓環是外來病毒，並試圖限制和切斷它們。在這樣做的過程中，APOBEC3酶導致突變集群在單個ecDNA分子內形成。這反過來又在加速癌症進化方面發揮了關鍵作用，並可能導致耐藥性。研究人員將這些集群突變的環命名為kyklonas，這是希臘語中旋風的意思。

Alexandrov說：”這是一種全新的腫瘤發生模式。”他解釋說，連同該團隊的其他發現，”這為新的治療方法奠定了基礎，臨床醫生可以考慮限制APOBEC3酶的活性和/或針對染色體外DNA進行癌症治療。”