根據來自威爾康奈爾醫學院和冷泉港實驗室的研究人員展開的一項臨床前研究顯示，一種已經在臨床上獲FDA批准、已經使用了70多年的藥物可能會保護嚴重的COVID-19和其他對肺部造成免疫介導的損傷的疾病的肺部損傷和血栓風險。

研究人員的報告於2022年2月8日發表在《JCI Insight》上，他們發現藥物雙硫醒(disulfiram)在兩種不同類型的損傷模型中保護囓齒動物免受免疫介導的肺部損傷：感染導致COVID-19的SARS-CoV-2新冠病毒以及在罕見情況下輸血後發生的稱為TRALI的肺衰竭綜合症。

這項研究的論文高級合著者Robert Schwartz博士說道：“隨著我們對這些肺部損傷的基礎生物學有了更多的了解，我們也許能夠專門針對損害肺部組織的過程。”

現在已知這兩種類型的肺部損傷部分是由免疫細胞形成的網狀結構驅動的，這種結構被稱為中性粒細胞胞外陷阱(NETs)。這些結構可以捕獲並殺死感染性有機體，但也可能對肺組織和血管造成傷害、導致肺部積水（水腫）並促進血栓的形成。雙硫醒可阻斷NETs形成的其中一個步驟。

這項研究是Schwartz博士的研究小組跟冷泉港實驗室的教授和癌症中心聯合負責人Mikala Egeblad博士領導的小組之間的合作。

偶然性幾乎從雙硫醒作為藥物的歷史開始就伴隨著它。這種化合物最初被用於生產橡膠，後來被研究為一種抗寄生蟲治療。在偶然的觀察中發現，服用這種藥物的人只要一喝酒就會出現輕微的不適，這使得FDA在1951年批准將其作為酒精使用障礙患者的一種威懾性消費。

科學家們在2020年發現，雙硫醒還能抑制部分炎症過程，該過程可能會導致被稱為中性粒細胞的白血球形成NET。這一發現促使人們將雙硫醒作為一種NET阻斷劑進行測試。Egeblad博士說道：“雖然NETs會損害組織，但由於雙硫醒干擾了產生NETs所需的分子galdermin D，因此在雙硫醒治療後不會形成NETs。”

雙硫醒在實驗中確實大大減少了人類和小鼠中性粒細胞形成的NETs。之後，研究人員在TRALI和COVID-19的模型中對其進行了測試，這兩種疾病的特點是中性粒細胞廣泛入侵肺部、形成NET並常常會造成致命的肺部損傷。

在TRALI的小鼠模型中，在誘導綜合徵的前一天和前三小時進行的雙硫醒治療使95%的動物得以存活，而沒有用這種藥物治療的動物只有40%。研究結果表明，雙硫醒顯然是通過減少NET的形成、阻止了未接受治療的小鼠發生的肺組織和血管的漸進性損傷並以此使肺功能穩定下來，另外在最初的損傷後相對迅速地恢復。相比之下，一種名為DNase 1的吸入性藥物被研究為潛在的TRALI治療方法，即使在TRALI誘導前幾分鐘給藥也沒有改善小鼠存活率的顯著效果。

在《Journal of Experimental Medicine》上發表的早期合作工作中，屍檢結果表明，NETs存在於嚴重的COVID-19患者中並提出了一種新的可能性。

Schwartz博士說道：“目前對於COVID相關的肺部損傷還沒有任何好的治療方案，因此在這方面，特別是在嚴重的COVID-19患者中，雙硫醒似乎值得進一步研究。”

接下來，研究人員在金倉鼠的COVID-19模型中測試了雙硫醒。這種形式的COVID-19沒有最嚴重的人類病例那麼嚴重，但在感染SARS-CoV-2的前一天或後一天進行的雙硫醒治療明顯導致了有利的結果：較少的NET形成、較少的肺部疤痕組織形成（纖維化）以及基因活動的變化表明有害的炎症反應明顯減少而抗病毒免疫力沒有受到影響。

相比之下，標準的嚴重COVID-19治療方法地塞米松（一種免疫抑制類固醇藥物）在保護肺部組織免受疾病相關變化的影響方面作用較小，另外還會導致肺部的SARS-CoV-2水平升高。

Schwartz博士表示：“雙硫醒對NET形成的強烈抑製作用及其在不同囓齒動物模型中對疾病結果的改善突出了它的使用潛力以及未來在各種疾病中開發更好的NET形成抑製劑的潛力。”另外他還指出，其他研究人員已經開始對COVID-19患者進行小規模的雙硫醒臨床試驗，不過這些試驗的結果還沒有公佈。