FDA批准的藥物可抑制NETs形成保護小鼠免受急性肺損傷和新冠重症影響
由冷泉港實驗室(CSHL)領導的一個科學家團隊發現,美國食品和藥物管理局(FDA)批准的藥物雙硫崙(disulfiram)可以防止免疫系統產生被稱為中性粒細胞外陷阱(NETs)的有毒網絡。許多科學家懷疑NETs有助於推動嚴重的COVID-19和其他危及生命的肺部損傷患者的急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)的發展。
CSHL教授Mikala Egeblad實驗室的博士後Jose M. Adrover解釋說,當免疫細胞(稱為中性粒細胞)面對的威脅太大,小細胞無法直接“作戰”時,NETs通常在感染期間釋放。為了擴大它們的影響,中性粒細胞會噴出一張粘稠的DNA和毒素網,不加選擇地毒害病原體和人體自身的細胞。Adrover說:“它們會破壞所有的東西,在所有的地方。”
由於NETs可以具有如此大的破壞性,Egeblad實驗室的研究人員一直在尋找阻止其形成的方法。自20世紀50年代以來一直被用作治療酒精使用障礙的雙硫崙,是一個有希望的候選藥物。Egeblad實驗室的博士後Juliane Daßler-Plenker說:“雙硫崙能干擾gaddermin D,這是產生NETs所需的分子。”
包括威爾康奈爾醫學院(WCM)和西奈山伊坎醫學院(Mt. Sinai)在內的團隊調查了雙硫崙對NETs生產的影響。他們發現,這種藥物能阻止從血液中分離出來的中性粒細胞生成NETs。然後,他們給患有急性肺損傷的小鼠注射了雙硫崙。CSHL動物影像部主任Scott Lyons說:“通過計算機斷層掃描(CT掃描),我們看到肺部的水腫(液體)明顯減少,而且這種藥物極大地改善了生存狀況。”Robert Schwartz的團隊(WCM)和Benjamin tenOever的團隊(Mt. Sinai)在感染了SARS-CoV-2病毒的倉鼠身上測試了雙硫崙;NETs的產生被阻斷,肺部損傷減少。
雙硫崙是FDA批准的第一種可以阻止NETs形成的藥物。在這項研究中,Egeblad的團隊剖析了該藥物阻斷NETs和改變免疫信號的能力,這種方式可能有利於治療嚴重的COVID-19。他們的結果報告在《JCI Insight》上。
調查雙硫崙用於有症狀的COVID-19患者的臨床試驗正在進行中,雖然CSHL的科學家沒有參與這些研究,但Egeblad說:“我們的發現提供了一個希望雙硫崙可能是一種有用治療方法的理由。我們將繼續探索這種藥物在各種情況下的潛力。同樣重要的是,我們現在有了一種工具,可以幫助我們研究NETs在肺部損傷、癌症和其他涉及NETs的疾病中的複雜作用。”