根據世界衛生組織（WHO）的統計，全球累計被新冠病毒感染的人數已經超過2700萬。與此同時，生物醫藥行業針對COVID-19的藥物和疫苗研發也在飛速地進展。目前，已經有多款新冠候選疫苗和中和抗體療法進入3期臨床試驗階段。然而我們知道，病毒的基因組是會不斷產生突變的，新冠病毒也不例外，目前GISAID的新冠病毒數據庫中已經有超過9.5萬個新冠病毒基因組序列。

人們的一個憂慮是，新冠病毒的突變會不會讓目前處於研發中的新冠疫苗失效？今天，藥明康德內容團隊將結合公開資料，對這個問題進行探討。

新冠病毒的基因組突變速度快不快？

新冠病毒是一種包含接近3萬個鹼基的單鏈RNA病毒，RNA病毒與DNA病毒相比，在復製過程中更容易引入突變。然而，與導致某些普通感冒的冠狀病毒，以及導致艾滋病的HIV病毒相比，新冠病毒的突變速度並不快。這可能是由於新冠病毒具有較為複雜的基因變異糾錯機制。基因突變雖然能夠幫助病毒產生變異，但是如果基因組中的突變過多，會導致蛋白無法正常形成，病毒的複制無法進行。新冠病毒的基因變異糾錯機制能夠將RNA複製中引入的錯誤修改過來，保持病毒複製的正常進行。

我們可能知道，目前的多款抗病毒療法對新冠病毒的效果不佳，這些抗病毒療法很多是核苷類似物，它們能夠在RNA複製的過程中，代替組成RNA的核苷嵌入到病毒的RNA序列中，從而乾擾RNA的複制。而新冠病毒的糾錯機制讓大多數核苷類抗病毒療法“無功而返”，但是這個讓它抵禦抗病毒療法的機制也同時讓新冠病毒的基因組更為穩定。巴塞爾大學（University of Basel）的分子傳染病學家Emma Hodcroft博士表示，新冠病毒的基因組大約在每個月會積累兩個單鹼基突變，這個變異速度是導致普通感冒的冠狀病毒的二分之一，是HIV病毒的1/4。

新冠病毒的基因突變會不會讓新冠疫苗失效？

新冠疫苗的作用機理是讓人體的免疫系統產生針對新冠病毒抗原的中和抗體和細胞免疫反應。如果新冠病毒的基因組發生突變，理論上某些基因突變可能改變抗原蛋白的構象，讓免疫系統產生的抗體無法識別和結合抗原蛋白（例如新冠病毒表面的刺突蛋白），從而讓中和抗體失效。那麼，現實世界中，新冠病毒有沒有發生這種類型的突變呢？

日前在PNAS上發表的一篇科學論文中，研究人員對18484個新冠病毒基因組進行了分析，他們發現編碼新冠病毒的刺突蛋白的序列非常穩定，目前最為顯著的變異是D614G變異，在最早出現的新冠病毒刺突蛋白裡，佔據614號位置的是一個天冬氨酸（D）。而變異之後，這個位置變成了甘氨酸（G）。攜帶這一變異的新冠病毒目前在全球範圍內佔據統治性地位。但是，這個突變處於刺突蛋白S1亞基和S2亞基的結合部，並不容易被抗體識別。因此，研究人員推測這一突變並不會影響抗體與刺突蛋白的結合。

而在D614G變異以外，在刺突蛋白上出現次數第二高的基因變異是一個同義變異（基因序列有變化，但是產生的氨基酸無變化），出現頻率只有1.96%。對不同刺突蛋白序列的比較顯示，從被感染的患者中發現的新冠病毒序列，在刺突蛋白上與基準序列的差別只有0.55個鹼基突變。這些數據意味著目前在全球存在的病毒中，沒有大量能夠讓疫苗失效的基因突變。

這一結論也在中和抗體的開發中得到驗證，無論是Vir Biotechnology公司還是再生元公司開發的中和抗體，在臨床前實驗中都能對幾乎100%的新冠病毒株產生中和效應。

而且，新冠疫苗通常會在人體內激發針對新冠病毒抗原的多種不同的抗體，它們與抗原蛋白的不同表位相結合，從而讓新冠病毒更難於通過基因突變逃避中和抗體的作用。

讓疫苗失效的新冠病毒基因突變未來會不會產生？

目前的科學研究顯示，在新冠病毒中已經產生的基因變異，還不會對中和抗體和新冠病毒疫苗的效果產生顯著影響。然而，歷史的經驗表明，耐藥性是可以產生的，細菌的抗生素的耐藥性是目前全球健康領域的一大挑戰。那麼，新冠病毒有沒有可能如同耐藥細菌一樣，逐漸獲得逃避疫苗激發的免疫反應的能力？

回答這個問題要從自然選擇的機制說起。自然選擇指的是由於某種選擇壓力，導致攜帶某些基因突變的物種在生存上獲得優勢，從而在整個種群中的比例越來越高。以細菌的抗生素耐藥性為例，攜帶耐藥性突變的細菌通常只會在人們濫用抗生素之後才會出現，因為抗生素帶來的選擇壓力讓它們在這個環境下“脫穎而出”。在沒有抗生素的環境下，這些攜帶耐藥性突變的細菌與其它細菌相比，並沒有顯示出生存優勢。

耐藥性細菌自然選擇過程示意圖（圖片來源：Wykis / Public domain）

目前科學家們雖然已經發現了能夠逃避某些中和抗體作用的新冠病毒株，然而它們在全球人口中仍然非常罕見。由於全球人口中大多數人對新冠病毒沒有免疫力，因此，他們的免疫系統對新冠病毒的繁衍還不能施加選擇壓力。這意味著，這些對疫苗具有潛在抗性的基因突變還無法脫穎而出。

誠然，如果新冠疫苗成功地提高了全球人民對新冠病毒的免疫力，在免疫力的選擇壓力下，攜帶免疫逃逸基因突變的新冠病毒株可能會逐漸增多。因此，科學家們仍然需要緊密監控新的基因突變的出現。